一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法

摘要

本发明公开了一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于：在极性有机溶剂中，以化合物Ⅳ为原料，在碱性条件下，温度10℃-100℃，反应时间为5-60分钟内经过水解转化得到化合物抗血栓药物阿哌沙班，抗血栓药物阿哌沙班通过重结晶、打浆、柱层析纯化得到，本发明的优点是：收率高且萃取、干燥、打浆、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产。

主权项

一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于：化合物A的制备：第一步：以对甲氧基苯胺为原料，在‑10℃‑0℃温度下，在亚硝酸钠、水和四氟硼酸的作用下生成对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐，反应时间为20‑50分钟，其中甲氧基苯胺、四氟硼酸、亚硝酸钠和水的摩尔比为1.0：1.0：1.0：10‑1.0：5.0：5.0：50；第二步：以甲酸甲酯和2‑卤乙腈为原料，在‑5℃‑0℃，在四氢呋喃和甲醇钠溶液下作用得到的产物和对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐反应，反应时间为0.25‑8小时，得到化合物A，化合物A通过重结晶、混合溶剂打浆或柱层析方法纯化得到，其中2‑卤乙腈、甲酸甲酯、甲醇钠、对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐、四氢呋喃和水的摩尔比为1.0：1.0：1.0：1.0：20：5.0‑1.0：5.0：5.0：5.0：50：30，化合物A的化学式为：其中，Z可为Cl、Br、I；化合物B的制备：以5,6‑二氢‑吡喃‑2‑酮为原料，在0℃‑30℃下，在非质子性有机溶剂中，用液溴进行溴化，反应时间为0.5‑6小时，得到化合物B，化合物B通过萃取、干燥或浓缩后得到，其中，5,6‑二氢‑吡喃‑2‑酮、液溴和非质子性有机溶剂的摩尔比为1.0：1.0：5.0‑1.0：3.0：50；化合物B的化学式为：其中，X为Br；化合物Ⅰ的制备：在非极性有机溶剂中，碱性条件下，以化合物A和化合物B为原料通过环合反应得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ通过打浆、混合溶剂打浆或柱层析纯化得到，反应温度为20℃‑100℃，反应时间为1‑10小时，化合物A、化合物B与碱的摩尔比为0.5：0.5：0.5‑3：4.5：9；化合物Ⅰ的化学式为：化合物Ⅱ的制备：在非极性溶剂中，Lewis酸的催化下，反应温度为0℃‑80℃，化合物Ⅰ和化合物C进行氨酯交换得到化合物Ⅱ，其中化合物Ⅰ:化合物C:Lewis酸的摩尔比为1.0：1.0：1.0‑1.0：5.0：10，反应时间为3‑5小时，化合物Ⅱ通过重结晶、混合溶剂打浆或柱层析纯化得到，化合物Ⅱ和化合物C的化学式为：化合物Ⅲ的制备：在非质子性溶剂下，在碱性条件下，化合物Ⅱ与碱的摩尔比为1.0：1.0‑1.0：10，反应温度为0℃‑50℃之间，在化合物Ⅱ中滴加卤化试剂或甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯和对三氟甲基苯磺酰氯溶液反应得到化合物Ⅲ，反应时间为30‑60分钟，化合物Ⅲ通过重结晶、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，化合物Ⅲ的化学式为：其中，R可为Cl、Br、I、OSO₂Me、OSO₂CF₃、OSO₂Ph‑p‑Me；化合物Ⅳ的制备：在非质子性溶剂中，化合物Ⅲ在碱性条件下，化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1.0：1.0‑1.0：10，温度为0℃‑100℃之间，反应时间为1‑8小时内经过分子环合后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ通过重结晶、混合溶剂打浆或柱层析纯化得到，化合物Ⅳ的化学式为：阿哌沙班的制备：在极性有机溶剂中，以化合物Ⅳ为原料，在碱条件下，化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1.0：1.0‑1.0：20，温度10℃‑100℃，反应时间为5‑60分钟内经过水解转化得到化合物抗血栓药物阿哌沙班，抗血栓药物阿哌沙班通过重结晶、打浆或柱层析纯化得到，阿哌沙班的化学式：