一种奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物

摘要

本发明公开了一种治疗轻至中度高血压药物奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物，该制备方法以6-氟-2-（1-羟基-2-对甲苯磺酰氧基-乙基）-3,4-二氢苯并吡喃为起始原料，通过引入氨基，后与6-氟-3,4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃偶合，制得（S,R,R,R）和（R,S,S,S）-奈必洛尔。与传统工艺相比，本发明路线具有设计新颖、操作简便、收率高等优点，不仅革除了叠氮化钠、氢化钠等危险试剂的使用，并且有效避免了柱层析纯化法，使本工艺更顺应工业化生产。

主权项

一种奈必洛尔的制备方法，包括如下步骤：a)：将化合物I与邻苯二甲酰亚胺盐反应，得化合物III；其中，化合物I中T为磺酰基离去基团，所述的磺酰基离去基团为对甲苯磺酰基；邻苯二甲酰亚胺盐的盐为钾盐；b)：化合物III水解，得化合物IV；化合物IV再与药学上可接受的酸成盐，从而得到化合物IV药学上可接受酸加成盐；这里，所述药学上可接受酸为盐酸；c)：化合物IV药学上可接受酸加成盐与化合物V反应，得化合物VI；在得到化合物VI后，进行重结晶，所述的重结晶溶剂为甲醇；其中，步骤a)是碱性条件下、以及在极性非质子溶剂存在条件下进行的，所述极性非质子溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺；所述的碱性条件下是指在碳酸钾存在的条件下；步骤b)的水解反应是在碱性条件下、以及在C1‑C4烷醇/水混合溶剂中进行的，所述的碱性条件是指在氢氧化钾存在的条件下；所述的C1‑C4烷醇/水混合溶剂为45‑85体积％甲醇/水混合溶剂；水解反应温度为40～50℃；反应时间为6～8h；步骤c)的反应是在质子极性溶剂中进行的，所述质子极性溶剂为异丙醇；步骤c)的反应是在路易斯酸催化剂存在下进行的，所述的路易斯酸催化剂选自三氟化硼乙醚；化合物IV药学上可接受酸加成盐与化合物V的摩尔比为1:1。