二肽基肽酶抑制剂的还原胺化制法、中间体及制法

摘要

本发明提供作为二肽基肽酶抑制剂的还原胺化制法以及用于制备该化合物的中间体酯、醇和醛化合物和它们的制备方法。本发明通过在有机溶剂中使中间体氯代化合物经过生成酯化合物，然后再水解成醇，进而氧化成醛，然后通过醛化合物还原胺化制备得到式I表示的化合物，其中，R1为芳基、杂芳基和烷基，或者被取代基碳原子数为C1-C8的烷基或烷氧基取代的芳基、杂芳基和烷基，X为碳原子数为C1-C8的亚烷基。本发明的方法与以往通过溴代化合物得到式I表示的化合物方法相比，大幅提高了产率，式I化合物的稳定性，而且不需进行柱层析纯化，从而有利于工业化合成。

主权项

一种式I表示的化合物的制备方法，其中，R₁为芳基、杂芳基和烷基，或者被取代基碳原子数为C1‑C8的烷基或烷氧基取代的芳基、杂芳基和烷基，X为碳原子数为C1‑C8的亚烷基；其中，该方法包括如下工序：1)在有机溶剂中，使式II表示的氯代化合物发生反应得到式III表示的酯化合物，其中，R₂为碳原子数为1‑4的的酰氧基；2)将式III所示的酯水解，得到式IV表示的醇；3)将式IV表示的醇用氧化剂氧化，得到式V表示的醛，其中，X₁为碳原子数为C1‑C8的亚烷基基团X的被羟基取代的末端‑CH₂‑OH形成甲醛基团后其余的碳原子数为C1‑C7的亚烷基基团；4)在还原剂作用下，使式3表示的二肽衍生物的盐与步骤3)中得到的醛反应，得到式I表示的化合物。