细胞毒素分子同细胞结合受体分子的共轭体

摘要

强效细胞毒素剂同细胞结合分子构成的共轭体具有分子式(I)结构，其中T，L，m，n，-----，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，和R¹³在文中所定义。此共轭体用来治疗癌症，免疫疾病和传染疾病。

主权项

一种具有结构式(I)所示的抗体药物共轭体及其可以药用的盐和溶剂化物:这里T是导向或细胞结合体；L是可解离的链接体；‑‑‑‑‑代表L与括号内结构上的原子相连接的链接键；n等于1～20；m等于1～10。括号内的结构体是一个有效的抗有丝分裂剂，其中R¹、R²、R³和R⁴分别代表C₁～C₈(含1～8个碳的)烷基，杂烷基；C₂～C₈(含2～8个碳)的杂环、碳环、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基；C₃～C₈(含3～8个碳)的芳基、芳烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基；或者二个R基团，例如R¹R²,R²R³,R³R⁴，R⁵R⁶，R¹²R¹³两个一起可以是C₃‑C₇(含3～7个碳)的碳环基、环烷基、杂环基和杂环烷基等环系基团；Y为N或者CH；此外，R¹、R³和R⁴可以是H,并且R²可以缺失。R⁵、R⁶、R⁸和R¹⁰分别是H或C₁～C₄(含1～4个碳)的烷基或杂烷基.R⁷可独立选自H,R¹⁴,或‑R¹⁴C(＝O)X¹R¹⁵或‑R¹⁴X¹R¹⁵。其中R¹⁴和R¹⁵分别是C₁～C₈的烷基、杂烷基,C₂‑C₈烯基、炔基、杂环基、碳环基、环烷,或C₃‑C₈芳基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂芳烷基、烷基羰基；X¹是O、S、S‑S、NH或NR¹⁴。R⁹是H、‑O‑、‑OR¹⁴、‑OC(＝O)R¹⁴‑、‑OC(＝O)NHR¹⁴‑、‑OC(＝O)R¹⁴SSR¹⁵‑、OP(＝O)(OR¹⁴)‑或OR¹⁴OP(＝O)(OR¹⁵)，其中R¹⁴和R¹⁵分别是C₁～C₈烷基、杂烷基，C₂～C₈烯基、炔基、杂环基、碳环基，或C₃～C₈芳基、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂芳烷基、烷基羰基。R¹¹是H、R¹⁴、‑R¹⁴C(＝O)R¹⁶、‑R¹⁴X²R¹⁶、‑R¹⁴C(＝O)X²，其中X²是‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑N(R¹⁴)‑、‑O‑R¹⁴‑、‑S‑R¹⁴‑、‑S(＝O)‑R¹⁴‑或‑NHR¹⁴‑；R¹⁴是C₁～C₈烷基、杂烷基，C₂～C₈烯基、炔基、杂环基、碳环基，或C₃～C₈芳基、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂芳烷基、烷基羰基；R¹⁶是H、OH、R¹⁴或1～4个氨基酸单位。R¹²是R¹⁴、‑OH、‑SH、‑NH₂、＝NH、＝NNH₂、‑NH(R¹⁴)、‑OR¹⁴、‑COR¹⁶、‑COOR¹⁴‑、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁴、‑SR¹⁴、‑S(＝O)R¹⁴、‑P(＝O)(OR¹⁶)₂、‑OP(＝O)(OR¹⁶)₂、‑CH₂OP(＝O)(OR¹⁶)₂、或‑SO₂R¹⁶。R¹⁴是C₁～C₈烷基、杂烷基，C₂～C₈烯基、炔基、杂环基、碳环基，或C₃～C₈芳基、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂芳烷基、烷基羰基。R¹⁶是H、OH、R¹⁴或1～4个氨基酸单位。R¹³是C₁～C₁₀烷基、杂烷基、烷基酸、烷基酰胺、烷基胺或芳基Ar；其中Ar指由单环或多环组成的芳环或杂芳环，每个芳环或杂芳环含有4～10个碳原子，最好为4～6个碳原子。杂芳环指的是一个或者几个碳原子被杂原子取代的芳环，最好是只有1个、2个或3个碳原子被O、N、Si、Se、P或S原子所取代,最好是被O、S、或N原子所取代。芳基Ar也指一个或多个H原子被取代的芳环或杂芳环，这些取代H原子的基团包括R¹⁷、F、Cl、Br、I、OR¹⁶、SR¹⁶、NR¹⁶R¹⁷、N＝NR¹⁶、N＝R¹⁶、NR¹⁶R¹⁷、NO₂、SOR¹⁶R¹⁷、SO₂R¹⁶、SO₃R¹⁶、OSO₃R¹⁶、PR¹⁶R¹⁷、POR¹⁶R¹⁷、PO₂R¹⁶R¹⁷、OP(O)(OR¹⁷)₂、OCH₂OP(O)(OR¹⁷)₂、OC(O)OP(O)(OR¹⁷)₂、PO(OR¹⁶)(OR¹⁷)、OP(O)(OR¹⁷)OP(O)(OR¹⁷)₂、OC(O)R¹⁷或OC(O)NHR¹⁷,其中R¹⁶和R¹⁷分别是H、C₁～C₈烷基、杂烷基，C₂～C₈烯基、炔基、杂环基、碳环基，或C₃～C₈芳基、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂芳烷基、烷基羰基或C₄～C₁₂糖苷或可以药用的盐。此外，当R¹⁰不是H时，或者当R¹³是如下的基团时，R¹²可以是H:这里Z¹是H、CH₂OP(O)(OR¹⁸)₂、C(O)OP(O)(OR¹⁸)₂、PO(OR¹⁸)₂、P(O)(OR¹⁸)OP(O)(OR¹⁸)₂、C(O)R¹⁸、C(O)NHR¹⁸、SO₂(OR¹⁸)、C₄～C₁₂(含4～12个碳)的糖苷或C₁～C₈烷基、羧烷基、杂环基；R¹⁸是H、C₁～C₈烷基、羧烷基、杂烷基，C₂～C₈烯基、炔基、杂环基，或C₃～C₈芳基、烷基羰基；R¹⁹是H、OH、NH₂、OSO₂(OR¹⁸)、XCH₂OP(O)(OR¹⁸)₂、XPO(OR¹⁸)₂、XC(O)OP(O)(OR¹⁸)₂、XC(O)R¹⁸、XC(O)NHR¹⁸、C₁～C₈烷基、羧烷基、羧酸衍生物，C₂～C₈烯基、炔基、杂环基，C₃～C₈芳基、烷基羰基或可以药用的盐；X是O、S、或NH；Y¹和Y²分别是N或CH。或者，当R¹¹是如下基团时，R¹²可以是H:X²是O、S、N‑R⁸；R⁸是H、C₁～C₆烷基或杂烷基。上述本发明的共轭体不包括下列结构：其中R²⁴是H或CH₃；R²⁵是烷基、脂肪酰基或芳香酰基；R²⁶是H、C₁‑C₅烷基、C₂‑C₅烯基、C(＝O)C₁‑C₅烷基或C(＝O)C₂‑C₅烯基；R²⁸是H或C₁‑C₅烷基；R²⁷是H或1～3个卤素、硝基、羧酸酯或它的衍生物、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、苯酚保护基、前药体或OR²⁹,其中R²⁹是取代的芳基、C(O)R³⁰、P(O)(OR³⁰)₂、或SO₃R³⁰,其中R³⁰是H、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和芳烷基或金属阳离子；T是导向或细胞结合体；L是可解离的链接体。