一种布瓦西坦的制备方法

摘要

本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，本发明所述布瓦西坦的制备方法为：在碱性试剂存在下，丙二酸二酯与(R)-环氧氯丙烷反应得到内酯(II)，内酯(II)与乙基金属试剂反应，得到中间体(III)，而后脱羧得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)，之后在卤代开环试剂作用下开环反应得到(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)，使其与(S)-2-氨基丁酰胺或其可接受的盐反应得到布瓦西坦。本发明的制备方法可以直接制备高纯度(HPLC>99％)和立体旋转性的布瓦西坦(手性HPLC>98％)，不使用硅胶柱分离纯化或者手性制备柱分离纯化，避免了繁琐的分离提纯步骤，降低了成本，更加适合于工业生产。

主权项

一种布瓦西坦的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)在碱性试剂存在下，丙二酸二酯与(R)‑环氧氯丙烷反应得到内酯(II)，反应式如下：其中，R₁选自C1～C6烷基、C2～C6烯烃基、C2～C6炔烃基或芳香基中的任意一种；(2)步骤(1)得到的内酯(II)与乙基金属试剂反应，得到中间体(III)，反应式如下：其中，R₁选自C1～C6烷基、C2～C6烯烃基、C2～C6炔烃基或芳香基中的任意一种；(3)步骤(2)得到的中间体(III)脱羧得到(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮(IV)，反应式如下：其中，R₁选自C1～C6烷基、C2～C6烯烃基、C2～C6炔烃基或芳香基中的任意一种；(4)步骤(3)得到的(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮(IV)在卤代开环试剂作用下开环反应得到(R)‑3‑卤代甲基己酸或(R)‑3‑卤代甲基己酯(V)，反应式如下：其中，X选自氯、溴或碘中的任意一种，R₂选自氢或C1～C6烷基；(5)步骤(4)得到的(R)‑3‑卤代甲基己酸或(R)‑3‑卤代甲基己酯(V)与(S)‑2‑氨基丁酰胺或其可接受的盐反应得到布瓦西坦，反应式如下：其中R₂选自氢或C1～C6烷基。