用于制备大环内酯酰胺的方法和中间体

摘要

本发明包括可用作制备大环内酰胺的中间体的化合物、制备所述中间体的方法和制备大环内酰胺的方法。本文所述方法和中间体的一个用途为制备能够抑制HCV NS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。HCV NS3抑制性化合物具有治疗和研究用途。

主权项

制备式C化合物的方法：其中n选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；X¹和X²各自独立地选自Br、Cl和I；且R⁵选自C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、芳基和杂芳基，且R⁵被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C_1‑6烷基、C_1‑6烯基、C_1‑6炔基、芳基、卤素、‑NH₂或‑OH；所述方法包括：(1)使其中LG选自卤素原子、‑O‑SO₂R⁸、‑O‑PO(OR⁸)₂或保护基，且每个R⁸独立地选自C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、芳基和杂芳基，且每个R⁸独立地被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C_1‑6烷基、C_1‑6烯基、C_1‑6炔基、芳基、卤素、‑NH₂或‑OH，且所述保护基选自‑OSiR⁸和‑OR⁸，与手性醇和反应，生成其中每个R¹独立地选自C_1‑8烷基、芳基和杂芳基，或两个R¹与它们所连接的O‑P‑O原子一起形成含有5‑19个原子的环；且其中R²和R³各自选自H、C_1‑8烷基和‑O‑C_1‑8烷基，或其中R²为H，且R³为‑O‑C_1‑8烷基，或R²和R³各自为H或C_1‑8烷基或与它们所连接的氮原子一起形成含有5‑19个原子的环；(2)使与格氏试剂反应，生成其中R⁴选自C_1‑8烷基、经取代的C_1‑8烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基，且R⁴被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C_1‑6烷基、C_1‑6烯基、C_1‑6炔基、芳基、卤素、‑NH₂或‑OH；(3)对进行卤化，生成其中X¹和X²各自独立地选自Br、Cl和I；和(4)对进行氧化，生成插有氧的化合物其中R⁵选自C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、芳基和杂芳基，且R⁵被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C_1‑6烷基、C_1‑6烯基、C_1‑6炔基、芳基、卤素、‑NH₂或‑OH。