(R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的合成方法

摘要

本发明公开了一种(R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的合成方法，首先通过对溴联苯与(S)-苄氧甲基环氧乙烷的反应，得到化合物1；该化合物1下一步与胺(丁二酰亚胺、邻苯丁二酰亚胺)发生Mitsunobu反应生成化合物2，化合物2经过酸解反应得到化合物3，化合物3经过N-Boc反应得到化合物4，化合物4再经过氢解作用得到所需要的化合物5---(R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨醇。本发明的合成法具有副反应少、反应条件温和、收率高、可操作性强、产品质量稳定、副产物易分离等优点，更适用于产业化生产。

主权项

(R)‑N‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇的合成方法，其特征是依次进行以下步骤：1)、将镁和作为溶剂的无水四氢呋喃投入到反应瓶中，在氮气保护下升温至35～55℃，加入碘以及加入对溴联苯/四氢呋喃溶液制备格式试剂，对溴联苯与镁的摩尔比为1:1～1.5，碘与对溴联苯的重量比为0.1％～0.5％，反应时间为2～6h；然后降低反应温度至‑15～0℃，加入碘化亚铜，再滴加(S)‑苄氧甲基环氧乙烷/四氢呋喃溶液，对溴联苯与碘化亚铜的摩尔比为1:0.1～0.5，对溴联苯与(S)‑苄氧甲基环氧乙烷的摩尔比为1:1～1.5，反应时间为2～6h，得到化合物1；该化合物1的结构式为：2)、将化合物1、三苯基膦、R₁‑H和低极性溶剂混合，化合物1与三苯基膦的摩尔比为1:1～2，化合物1与R₁‑H的摩尔比为1:1～2，在氮气保护下控制反应温度为‑1～15℃，再加入偶氮二甲酸二酯进行保温反应，化合物1与偶氮二甲酸二酯的摩尔比为1:1～2，反应时间为2～6h，得到化合物2；R₁‑H为丁二酰亚胺、邻苯丁二酰亚胺；该化合物2的结构式为：3)、以水作为溶剂，化合物2于pH为0.5～1的酸性条件下进行反应，反应温度为60～100℃，反应时间为6～15h，得到化合物3；该化合物3的结构式为：4)、以醇水混合液作为溶剂，以氢氧化钠为缚酸剂，化合物3与二碳酸二叔丁酯进行反应，化合物3与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～2，化合物3与氢氧化钠的摩尔比为1：1～2.5；反应温度为20～60℃，反应时间为2～6h，得到化合物4；该化合物4的结构式为：5)、以醇为溶剂，利用H₂调节压力至0.5～3Mpa，化合物4与Pd/C混合后进行反应；所述Pd/C中Pd的质量含量为10％；化合物4与Pd/C中的Pd的摩尔比为1:0.001～0.004；反应温度为25～60℃，反应时间为2～16h，得到化合物5；该化合物5为(R)‑N‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇，其结构式为：