合成利伐沙班中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法

摘要

本发明公开了合成利伐沙班中间体，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法，本发明提供的方法反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉，对环境友好且适合工业化生产。

主权项

合成利伐沙班中间体4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮的方法，选自以下三种方法：方法一：步骤(1)：化合物1与化合物2在锂化物的存在下于惰性溶剂中进行反应得到化合物3，其中，锂化物为叔丁醇锂，惰性溶剂为四氢呋喃和N,N‑二甲基甲酰胺的混合溶剂；步骤(2)：化合物3在盐酸或者氯化氢作用下于反应溶剂中进行脱酯基反应得到化合物4，即4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮；其反应式如下：方法二：步骤(1)：化合物1与化合物5在锂化物的存在下于惰性溶剂中进行缩合反应得到化合物3，其中，锂化物为叔丁醇锂，惰性溶剂为四氢呋喃和N,N‑二甲基甲酰胺的混合溶剂；步骤(2)：化合物3脱保护基反应得到化合物4，即4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮；其反应式如下：方法三：步骤(1)：化合物6与化合物5在锂化物的存在下于惰性溶剂中进行缩合反应得到化合物7，其中，锂化物为叔丁醇锂，惰性溶剂为四氢呋喃和N,N‑二甲基甲酰胺的混合溶剂；步骤(2)：化合物7水解反应得到化合物4，即4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮；其反应式如下：