线性肽抗生素

摘要

本文提供了抗细菌化合物，其中该化合物在一些实施方案中具有广谱生物活性。本文提供的化合物在其他实施方案中可以克服由在细菌信号肽酶(SPase)的确定位置处的单氨基酸突变所赋予的抗性，并且在其他实施方案中提供广谱的抗生素生物活性。还提供了使用本文所述的化合物的药物组合物和治疗方法。

主权项

具有式(A)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：R¹选自：A)B)C)D)E)F)G)H)R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为‑H、‑CH₂OH、‑CH(OH)(CH₃)、‑CH₂CF₃、‑CH₂C(O)OH、‑CH₂C(O)OR²⁵、‑CH₂CH₂C(O)OH、‑CH₂CH₂C(O)OR²⁵、‑CH₂C(O)NH₂、‑CH₂CH₂C(O)NH₂、‑CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H、‑CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H、‑CH₂NR²¹R²²、‑(CH₂)₂NR²¹R²²、‑(CH₂)₃NR²¹R²²、‑(CH₂)₄NR²¹R²²、‑(CH₂)₄N⁺(R²⁵)₃、‑(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3‑二羟基苯)、任选取代的C₁‑C₈烷基、任选取代的C₁‑C₈杂烷基、任选取代的C₃‑C₈环烷基、任选取代的‑CH₂‑C₃‑C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、R³为甲基、乙基、异丙基或环丙基；R⁵为H、甲基、乙基或‑CH₂OH；R⁶为‑C(＝O)R¹⁴；R^x为H、任选取代的C₁‑C₆烷基、任选取代的C₁‑C₆杂烷基或任选取代的C₃‑C₈环烷基；或者R^x和R²与氮原子一起形成任选取代的含氮环；R^y为H或甲基；或者R^y和R⁵与氮原子一起形成任选取代的含氮环；R^z为‑NR¹⁵R¹⁶、‑CH₂‑NR¹⁵R¹⁶或‑(CH₂)₂‑NR¹⁵R¹⁶；R⁷为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烯基，或约1‑22个碳原子的直链或支链烷基链，其在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C；R⁸为键、‑O‑或‑N(R¹⁷)‑、任选取代的C₁‑C₆烷基、任选取代的C₁‑C₆杂烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R⁹为‑CH₂OH、‑CH₂CH(CH₃)₂、R¹⁴为C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、‑C(O)OR²⁸、‑CF₂C(O)OH或R¹⁵和R¹⁶各自独立地为H或C₁‑C₄烷基；R¹⁷为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为H或甲基；各个R²¹独立地为H或C₁‑C₄烷基；各个R²²独立地为H、C₁‑C₄烷基、‑C(＝NH)(NH₂)或‑CH(＝NH)；R²³为H、C₁‑C₄烷基或C₁‑C₄烷氧基；R²⁴为‑H、‑CH₂OH、‑CH(OH)(CH₃)、‑CH₂CF₃、‑C(O)R²⁶、‑C(O)OR²⁶、‑C(O)NR²⁶R²⁷、CH₂C(O)OH、‑CH₂C(O)OR²⁵、‑CH₂CH₂C(O)OH、‑CH₂CH₂C(O)OR²⁵、‑CH₂C(O)NH₂、‑CH₂CH₂C(O)NH₂、‑CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H、‑CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H、‑CH₂NR²¹R²²、‑(CH₂)₂NR²¹R²²、‑(CH₂)₃NR²¹R²²、‑(CH₂)₄NR²¹R²²、‑(CH₂)₄N⁺(R²⁵)₃、‑(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3‑二羟基苯)、任选取代的C₁‑C₈烷基、任选取代的C₁‑C₈杂烷基、任选取代的C₃‑C₈环烷基、任选取代的‑CH₂‑C₃‑C₈环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、各个R²⁵独立地为C₁‑C₆烷基；R²⁶为H或C₁‑C₄烷基；R²⁷为H或C₁‑C₄烷基；R²⁸为C₁‑C₆烷基；n为0或1；p为0或1；且q为0或1。