作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的螺环喹喔啉衍生物

摘要

本发明涉及作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的化合物及包含该化合物的药物组合物。此外，本发明涉及此种化合物以及药物组合物在治疗中的用途，特别是在治疗以非凋亡调控性细胞死亡或其中非凋亡调控性细胞死亡可能起作用或起实质性作用为特征的病症、障碍或疾病中的用途。本文所述的化合物和药物组合物还用于治疗以氧化应激或其中氧化应激可能起作用或起实质性作用为特征的病症、障碍或疾病；和/或通过激活以下为特征的病症、障碍或疾病：(1)坏死体的一种或多种成分；(2)死域受体；和/或(3)Toll样受体；和/或(4)铁死亡信号中的参与者，或者激活其中可能起作用或起实质作用的(1)至(3)和/或(4)中任意一种的病症、障碍或疾病。

主权项

一种选自具有通式(I)的螺环喹喔啉衍生物的化合物及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映非对映体、互变非对映体、同位素标记形式、前药及其组合，其中，E为‑N(R⁶)‑；L选自：C_1‑10亚烃基，C_2‑10亚烯基，C_2‑10亚炔基，1,1‑(CH₂)_a‑环亚丙基‑(CH₂)_b‑，其中a和b各自独立地选自0至3之间的整数，以及‑(CH₂)_m‑[Y‑(CH₂)_n]_o‑，其中m是1至6之间的整数，n是0至3之间的整数，o是1至3之间的整数，其中，如果n是0，则o是1；Y独立地选自O，S和‑N(R⁷)‑；所述C_1‑10亚烃基、C_2‑10亚烯基、C_2‑10亚炔基、1,1‑环亚丙基、‑(CH₂)_m‑和‑(CH₂)_n‑基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；G是苯基，任选被1、2、3、4或5个独立选择的R⁸取代；环A是单环4至10元N‑杂环亚烷基，单环4至10元O/S‑杂环亚烷基，或单环3至10元环亚烷基，其中所述N‑杂环亚烷基、O/S‑杂环亚烷基和环亚烷基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R⁹取代；R¹是H；R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自：‑H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，‑CN，叠氮基，‑NO₂，‑OR¹¹，‑N(R¹²)(R¹³)，‑N(R¹¹)(OR¹¹)，‑S(O)_0‑2R¹¹，‑S(O)_1‑2OR¹¹，‑OS(O)_1‑2R¹¹，‑OS(O)_1‑2OR¹¹，‑S(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑OS(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑N(R¹¹)S(O)_1‑2R¹¹，‑NR¹¹S(O)_1‑2OR¹¹，‑NR¹¹S(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑C(＝X)R¹¹，‑C(＝X)XR¹¹，‑XC(＝X)R¹¹和‑XC(＝X)XR¹¹，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；或者R²和R³可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；R³和R⁴可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；和/或R⁴和R⁵可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；R⁶是H；R⁷选自：‑H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，‑OR¹¹和‑NHR²⁰，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；在各种情形中，R⁸选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环，卤素，‑CN，叠氮基，‑NO₂，‑OR¹¹，‑N(R¹²)(R¹³)，‑N(R¹¹)(OR¹¹)，‑S(O)_0‑2R¹¹，‑S(O)_1‑2OR¹¹，‑OS(O)_1‑2R¹¹，‑OS(O)_1‑2OR¹¹，‑S(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑OS(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑N(R¹¹)S(O)_1‑2R¹¹，‑NR¹¹S(O)_1‑2OR¹¹，‑NR¹¹S(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑C(＝X)R¹¹，‑C(＝X)XR¹¹，‑XC(＝X)R¹¹和‑XC(＝X)XR¹¹，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；当R⁹取代结合至环碳原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，‑CN，叠氮基，‑NO₂，‑OR¹¹，‑N(R¹²)(R¹³)，‑S(O)_0‑2R¹¹，‑S(O)_1‑2OR¹¹，‑OS(O)_1‑2R¹¹，‑OS(O)_1‑2OR¹¹，‑S(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑OS(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑N(R¹¹)S(O)_1‑2R¹¹，‑NR¹¹S(O)_1‑2OR¹¹，‑NR¹¹S(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑C(＝X)R¹¹，‑C(＝X)XR¹¹，‑XC(＝X)R¹¹和‑XC(＝X)XR¹¹，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R⁹可以结合在一起以形成＝X；或当R⁹取代结合至环氮原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，‑OR¹¹，‑N(R¹²)(R¹³)，‑S(O)_1‑2R¹¹，‑S(O)_1‑2OR¹¹，‑S(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑N(R¹¹)S(O)_1‑2R¹¹，‑N(R¹¹)S(O)_1‑2OR¹¹，‑NR¹¹S(O)_1‑2N(R¹²)(R¹³)，‑C(＝X)R¹¹，‑C(＝X)XR¹¹，‑N(R¹⁴)C(＝X)R¹¹和‑N(R¹⁴)C(＝X)XR¹¹，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；当或R⁹结合至环A上的环硫原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，‑OR¹¹和＝O，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；X独立地选自O、S和N(R¹⁴)；在各种情形中，R¹¹选自：‑H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；在各种情形中，R¹²和R¹³独立地选自：‑H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，或R¹²和R¹³可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成‑N＝CR¹⁵R¹⁶，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；R¹⁴独立地选自：‑H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和‑OR¹¹，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；R¹⁵和R¹⁶独立地选自：‑H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和‑NH_yR²⁰_2‑y，或R¹⁵和R¹⁶可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；y是0至2的整数；R²⁰独立地选自：烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R³⁰取代；以及在各种情形中，R³⁰为第1级取代基，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，‑CN，叠氮基，‑NO₂，‑OR⁷¹，‑N(R⁷²)(R⁷³)，‑S(O)_0‑2R⁷¹，‑S(O)_1‑2OR⁷¹，‑OS(O)_1‑2R⁷¹，‑OS(O)_1‑2OR⁷¹，‑S(O)_1‑2N(R⁷²)(R⁷³)，‑OS(O)_1‑2N(R⁷²)(R⁷³)，‑N(R⁷¹)S(O)_1‑2R⁷¹，‑NR⁷¹S(O)_1‑2OR⁷¹，‑NR⁷¹S(O)_1‑2N(R⁷²)(R⁷³)，‑C(＝X¹)R⁷¹，‑C(＝X¹)X¹R⁷¹，‑X¹C(＝X¹)R⁷¹和‑X¹C(＝X¹)X¹R⁷¹，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基基团上的相同碳原子的R³⁰可结合在一起以形成＝X¹，其中，所述作为第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个第2级取代基所取代，其中在各种情形中，所述第2级取代基独立地选自：C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基，3至14元杂环基，卤素，‑CF₃，‑CN，叠氮基，‑NO₂，‑OR⁸¹，‑N(R⁸²)(R⁸³)，‑S(O)_0‑2R⁸¹，‑S(O)_1‑2OR⁸¹，‑OS(O)_1‑2R⁸¹，‑OS(O)_1‑2OR⁸¹，‑S(O)_1‑2N(R⁸²)(R⁸³)，‑OS(O)_1‑2N(R⁸²)(R⁸³)，‑N(R⁸¹)S(O)_1‑2R⁸¹，‑NR⁸¹S(O)_1‑2OR⁸¹，‑NR⁸¹S(O)_1‑2N(R⁸²)(R⁸³)，‑C(＝X²)R⁸¹，‑C(＝X²)X²R⁸¹，‑X²C(＝X²)R⁸¹和‑X²C(＝X²)X²R⁸¹，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第2级取代基可结合在一起以形成＝X²，其中，所述作为第2级取代基的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个第3级取代基所取代，其中，在各种情形中所述第3级取代基独立地选自：C_1‑3烷基，卤素，‑CF₃，‑CN，叠氮基，‑NO₂，‑OH，‑O(C_1‑3烷基)，‑OCF₃,‑S(C_1‑3烷基)，‑NH₂，‑NH(C_1‑3烷基)，‑N(C_1‑3烷基)₂，‑NHS(O)₂(C_1‑3烷基)，‑S(O)₂NH_2‑z(C_1‑3烷基)_z，‑C(＝O)OH，‑C(＝O)O(C_1‑3烷基)，‑C(＝O)NH_2‑z(C_1‑3烷基)_z，‑NHC(＝O)(C_1‑3烷基)，‑NHC(＝NH)NH_z‑2(C_1‑3烷基)_z和‑N(C_1‑3烷基)C(＝NH)NH_2‑z(C_1‑3烷基)_z，其中，z是0、1或2，C_1‑3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的3至14元环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以形成＝O，＝S，＝NH，或＝N(C_1‑3烷基)；其中，R⁷¹，R⁷²和R⁷独立地选自：‑H，C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，以及3至7元杂环基，其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、以及3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下述基团的取代基所取代：C_1‑3烷基，卤素，‑CF₃，‑CN，叠氮基，‑NO₂，‑OH，‑O(C_1‑3烷基)，‑OCF₃，＝O，‑S(C_1‑3烷基)，‑NH₂，‑NH(C_1‑3烷基)，‑N(C_1‑3烷基)₂，‑NHS(O)₂(C_1‑3烷基)，‑S(O)₂NH_2‑z(C_1‑3烷基)_z，‑C(＝O)(C_1‑3烷基)，‑C(＝O)OH，‑C(＝O)O(C_1‑3烷基)，‑C(＝O)NH_2‑z(C_1‑3烷基)_z，‑NHC(＝O)(C_1‑3烷基)，‑NHC(＝NH)NH_z‑2(C_1‑3烷基)_z和‑N(C_1‑3烷基)C(＝NH)NH_2‑z(C_1‑3烷基)_z，其中，z是0、1或2，C_1‑3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；R⁸¹、R⁸²和R⁸³独立地选自：‑H，C_1‑4烷基，C_2‑4烯基，C_2‑4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，以及3至6元杂环基，其中，所述C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、3至6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、以及3至6元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下述基团的取代基所取代：C_1‑3烷基，卤素，‑CF₃，‑CN，叠氮基，‑NO₂，‑OH，‑O(C_1‑3烷基)，‑OCF₃，＝O，‑S(C_1‑3烷基)，‑NH₂，‑NH(C_1‑3烷基)，‑N(C_1‑3烷基)₂，‑NHS(O)₂(C_1‑3烷基)，‑S(O)₂NH_2‑z(C_1‑3烷基)_z，‑C(＝O)(C_1‑3烷基)，‑C(＝O)OH，‑C(＝O)O(C_1‑3烷基)，‑C(＝O)NH_2‑z(C_1‑3烷基)_z，‑NHC(＝O)(C_1‑3烷基)，‑NHC(＝NH)NH_z‑2(C_1‑3烷基)_z和‑N(C_1‑3烷基)C(＝NH)NH_2‑z(C_1‑3烷基)_z，其中，z是0、1或2，C_1‑3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；和X¹和X²独立地选自O，S和N(R⁸⁴)，其中R⁸⁴为‑H或C_1‑3烷基，其用在治疗以下的方法中：(i)特征为非凋亡调控的细胞死亡或者其中非凋亡调控的细胞死亡可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；(ii)特征为氧化应激或者其中氧化应激可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；(iii)特征为通过激活以下的病症、障碍或疾病：(1)坏死体的一种或多种成分；(2)死域受体；和/或(3)Toll样受体，或者激活其中可能起作用或起实质作用的(1)至(3)中任一种的病症、障碍或疾病；(iv)选自下述的病症、障碍或疾病：中枢或外周神经系统的神经退行性疾病、肌肉萎缩、肌肉营养不良症，缺血，间隔综合症，坏疽，褥疮，败血症，退行性关节炎，视网膜坏死综合症，心脏病，肝病，胃肠道或胰腺疾病，缺血性坏死，糖尿病，镰状细胞病，血管改变，肿瘤化疗/放射治疗诱导细胞死亡和中毒，或由前述中任一项引起的结果或与之相关的结果；和/或(v)由选自下述形式的情形引起的结果或与之相关的的结果的病症、障碍或疾病：感染病毒、细菌、真菌或其它微生物的感染；细胞增殖减少、细胞分化或细胞内信号的改变；不良炎症；视网膜细胞心肌细胞或免疫系统细胞的细胞死亡或与肾衰竭相关的细胞死亡；新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿疝、胎盘梗死、铁负荷并发症、子宫内膜异位症、先天性疾病；头部外伤/外伤性脑损伤、肝损伤；环境辐射损伤；烧伤；冷损伤；机械损伤和减压症。