用于治疗心力衰竭的环状多肽

摘要

本发明提供了式I的环状多肽或其酰胺、酯或盐、或其生物缀合物，其中X1、X3、X4、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13如本文定义。该多肽是APJ受体的激动剂。本发明还涉及制备本发明的多肽或其生物缀合物的方法，及其治疗用途，诸如治疗或预防急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)、慢性心力衰竭、肺性高血压、心房颤动、布鲁格达氏综合征、室性心动过速、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、局部缺血性心血管疾病、心肌病、心脏纤维化、心律不齐、水潴留、糖尿病(包括妊娠糖尿病)、肥胖症、外周动脉病、脑血管意外、暂时性缺血发作、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、灼伤(包括晒伤)及先兆子痫。本发明还提供了药理学活性剂的组合以及药物组合物。X1-R-X3-X4-L-S-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13  (I)。

主权项

具有下面式I的环状多肽：X1‑R‑X3‑X4‑L‑S‑X7‑X8‑X9‑X10‑X11‑X12‑X13                                I其中：X1是该多肽的N‑末端，并且是不存在、Q、A或pE，或X1选自C、c、hC、D‑hC；其中C、c、hC或D‑hC的侧链与X7的侧链形成二硫键；X3是P或X3选自C、c、hC和D‑hC；其中C、c、hC或D‑hC的侧链与X7的侧链形成二硫键；X4是R或X4选自C、c、hC和D‑hC；其中C、c、hC或D‑hC的侧链与X7的侧链形成二硫键；其中仅X1、X3和X4之一是选自C、c、hC和D‑hC的含硫氨基酸；X7是C、c、hC或D‑hC；且X7的侧链与X1、X3或X4之一的C、c、hC或D‑hC的侧链形成二硫键；X8是K或F；X9是G、A、a或不存在；X10是P或不存在；X11是D‑Nle、Nle、M或f；且X12是不存在或P、f、a、D‑Nva或D‑Abu；X13是C‑末端，并且是不存在或选自(N‑Me)F、F、f、a、y和Nal；其中：Nle是L‑正亮氨酸；D‑Nle是D‑正亮氨酸；D‑hC是D‑高半胱氨酸hC是L‑高半胱氨酸；Nal是L‑萘丙氨酸；D‑Nva是D‑正缬氨酸；D‑Abu是D‑2‑氨基丁酸；pE是L‑焦谷氨酸；或该多肽的酰胺、酯或盐；或基本上与其等价的多肽。