用于治疗癌症的作为IDH2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物

摘要

提供了具有化学式(I)的化合物，其中：环A和环B各自独立地是任选地被取代的5-6元单环的芳基或杂芳基；X、Y和W中的一个是CH并且其他两个是N；并且Z是H或-C(R1)(R2)(R3)。这些化合物是有用于治疗癌症的异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变体抑制剂。

主权项

一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中：环A是任选地被取代的5‑6元单环芳基或单环杂芳基；环B是任选地被取代的5‑6元单环芳基或单环杂芳基；X、Y和W是N或CH，其条件是当Y是N时，则W是N且X是CH，或X是N且W是CH；并且当Y是CH时，则W和X都是N；Z是H或‑C(R¹)(R²)(R³)；R¹和R³各自独立地选自氢、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄卤代烷基、‑O‑C₁‑C₄烷基、和CN，其中R¹的任何烷基部分任选地被‑OH、NH₂、NH(C₁‑C₄烷基)、或N(C₁‑C₄烷基)₂取代；R²选自：‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₂‑C₆烯基或炔基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R⁶)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R⁶)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑Q、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑N(R⁶)(R⁶)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R⁶)‑S(O)₁‑₂‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R⁶)‑S(O)₁‑₂‑(C₀‑C₆烷基)‑Q、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑S(O)₁‑₂‑N(R⁶)(R⁶)、‑(C₁‑C₄亚烷基)‑S(O)₁‑₂‑N(R⁶)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑Q、‑C(O)N(R⁶)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)N(R⁶)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑O‑(C₀‑C₆亚烷基)‑Q、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑C(O)‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑C(O)‑(C₀‑C₆烷基)‑Q、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₆亚烷基)‑Q、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₆亚烷基)‑Q、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑C(O)‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑Q、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)N(R⁶)‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)N(R⁶)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑Q、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R⁶)C(O)‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R⁶)C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑Q、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑S(O)₀‑₂‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑S(O)₀‑₂‑(C₀‑C₆亚烷基)‑Q、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R⁶)‑C(O)‑N(R⁶)‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑Q、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑(C₁‑C₆烷基)、和‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑Q，其中：存在于R²中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个‑OH、‑O(C₁‑C₄烷基)或卤素取代；存在于R²中的任何末端甲基部分任选地被‑CH₂OH、CF₃、‑CH₂F、‑CH₂Cl、C(O)CH₃、C(O)CF₃、CN或CO₂H置换；每个R⁶都独立地选自氢和C₁‑C₆烷基；并且Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；或者R¹和R³任选地与它们附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)，或者R¹和R²任选地一起形成被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、或任选地被取代的杂芳基；其中：(i)当W和X是N，Y是CH，并且环A是任选地被取代的苯基时，则环B不是5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基；(ii)当W和X是N，Y是CH，环A是6元单环芳基或6元单环杂芳基并且环B是5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基时，则Z不是四氢‑2H‑吡喃‑4‑基；(iii)当W和X是N，Y是CH，并且环A是被取代的苯基，环B是6元单环芳基或6元单环杂芳基时，则Z不是H；(iv)当Y和X是N，W是CH，环A是5元杂芳基并且Z是CH(CH₃)‑(4‑氟苯基)时，则环B不是吡嗪基或5‑甲氧基‑1H‑吡唑‑3‑基；(v)当Y和X是N，W是CH，并且环A是5元杂芳基时，则Z不是H；(vi)当Y和X是N并且W是CH时，则当环A是6元杂芳基时，环A必须是3‑取代的吡啶‑2‑基；(vii)当W和Y是N，X是CH，环A是6元单环芳基或6元单环杂芳基，并且环B是6元单环芳基时，则B必须是未被取代的苯基；(viii)该化合物不是：(1)N⁴‑[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙基]‑N⁶‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2‑苯基‑4,6‑嘧啶二胺，(2)N⁴‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑N⁶‑[2‑(4‑吗啉基)乙基]‑2‑苯基‑4,6‑嘧啶二胺，(3)N⁴‑(2‑甲氧基乙基)‑N⁶‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2‑苯基‑4,6‑嘧啶二胺，(4)N⁴‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑N⁴‑甲基‑N⁶‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2‑苯基‑4,6‑嘧啶二胺，(5)3‑(1‑氰基‑1‑甲基乙基)‑N‑[3‑[[6‑(环丙基氨基)‑2‑(3‑吡啶基)‑4‑嘧啶基]氨基]‑4‑甲基苯基]‑苯甲酰胺，(6)N⁴‑(4‑氯苯基)‑N⁶‑[2‑(二乙基氨基)乙基]‑2‑苯基‑4,6‑嘧啶二胺，(7)N⁴‑[2‑(4‑吗啉基)乙基]‑2‑苯基‑N⁶‑[4‑(三氟甲氧基)苯基]‑4,6‑嘧啶二胺，(8)N‑[2‑(3‑氯苯基)‑6‑(4‑吡啶基氨基)‑4‑嘧啶基]‑乙酰胺，(9)2‑(2‑氯苯基)‑N⁴‑1H‑吲唑‑3‑基‑N⁶‑(苯基甲基)‑4,6‑嘧啶二胺，(10)2‑(2‑氯苯基)‑N⁴‑(3‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑N⁶‑(苯基甲基)‑4,6‑嘧啶二胺，(11)N⁴,2‑二苯基‑N⁶‑(苯基甲基)‑4,6‑嘧啶二胺，(12)N⁴‑环己基‑N⁶,2‑二苯基‑4,6‑嘧啶二胺，(13)2‑[[2‑苯基‑6‑(苯基氨基)‑4‑嘧啶基]氨基]‑乙醇，(14)2‑(2‑呋喃基)‑N⁴‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑N⁶‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑4,6‑嘧啶二胺，(15)N‑[2‑[4‑[(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)氨基]‑6‑[(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基]‑2‑嘧啶基]‑5‑苯并呋喃基]‑环丙烷磺酰胺，(16)2‑(2‑苯并呋喃基)‑N⁴‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑N⁶‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑4,6‑嘧啶二胺，(17)5‑[4‑氨基‑6‑[(5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基)氨基]‑2‑嘧啶基]‑2‑噻吩磺酰胺，(18)4‑[(6‑氨基‑2‑苯基‑4‑嘧啶基)氨基]‑苯磺酰胺，(19)2‑氨基‑4‑[(6‑氨基‑2‑苯基‑4‑嘧啶基)氨基]‑苯磺酸，(20)4‑氨基‑2‑[(6‑氨基‑2‑苯基‑4‑嘧啶基)氨基]‑苯磺酸，(21)3‑[(6‑氨基‑2‑苯基‑4‑嘧啶基)氨基]‑苯磺酸，(22)1‑[4‑[[4‑(环戊基氨基)‑6‑(3,5‑二甲基‑4‑异噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑环丁烷甲酸甲酯，(23)1‑[4‑[[4‑(环戊基氨基)‑6‑(3,5‑二甲基‑4‑异噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑环丁烷甲酸，(24)6‑(4‑氟苯基)‑N²‑[(1S)‑1‑(5‑氟‑2‑吡啶基)乙基]‑N⁴‑(5‑甲氧基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2,4‑嘧啶二胺，(25)6‑(3‑氟苯基)‑N²‑[(1S)‑1‑(5‑氟‑2‑吡啶基)乙基]‑N⁴‑(5‑甲氧基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2,4‑嘧啶二胺，(26)N²‑[(1S)‑1‑(5‑氟‑2‑吡啶基)乙基]‑6‑(4‑甲氧基苯基)‑N⁴‑(5‑甲氧基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2,4‑嘧啶二胺，(27)N²‑[(1S)‑1‑(5‑氟‑2‑吡啶基)乙基]‑6‑(3‑甲氧基苯基)‑N⁴‑(5‑甲氧基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2,4‑嘧啶二胺，(28)N⁴‑(5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑N²‑[(3‑苯基‑5‑异噁唑基)甲基]‑6‑[4‑(1‑哌嗪基)苯基]‑2,4‑嘧啶二胺，(29)N⁴‑(5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑6‑[4‑(二甲基氨基)苯基]‑N²‑[(3‑苯基‑5‑异噁唑基)甲基]‑2,4‑嘧啶二胺，(30)N⁴‑(5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑6‑苯基‑N²‑[(3‑苯基‑5‑异噁唑基)甲基]‑2,4‑嘧啶二胺，(31)6‑[[4‑(2‑氯苯基)‑6‑[(5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基)氨基]‑2‑嘧啶基]氨基]‑1,2‑二氢‑3H‑吲唑‑3‑酮，(32)6‑[[4‑[(5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基)氨基]‑6‑苯基‑2‑嘧啶基]氨基]‑1,2‑二氢‑3H‑吲唑‑3‑酮，(33)N⁴‑(5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑6‑苯基‑N²‑(3‑吡啶基甲基)‑2,4‑嘧啶二胺，(34)N²,6‑二苯基‑N⁴‑(2‑苯基乙基)‑2,4‑嘧啶二胺，(35)N⁴‑[3‑(二乙基氨基)丙基]‑N²,6‑二苯基‑2,4‑嘧啶二胺，(36)N²,6‑二苯基‑N⁴‑(苯基甲基)‑2,4‑嘧啶二胺，(37)N⁴‑[5‑(2‑呋喃基)‑1H‑吡唑‑3‑基]‑N²,6‑二苯基‑2,4‑嘧啶二胺，(38)N⁴‑(5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑N²,6‑二苯基‑2,4‑嘧啶二胺，(39)N⁴‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑N²,6‑二苯基‑2,4‑嘧啶二胺，(40)2‑[[4‑[[[4‑(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]‑6‑(4‑羧基苯基)‑2‑嘧啶基]氨基]‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸5‑乙酯，(41)2‑[[4‑(4‑氰基苯基)‑6‑[[[4‑(甲基磺酰基)苯基]甲基]氨基]‑2‑嘧啶基]氨基]‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯，(42)4‑甲基‑2‑[[4‑[[[4‑(甲基磺酰基)苯基]甲基]氨基]‑6‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑2‑嘧啶基]氨基]‑5‑噻唑甲酸乙酯，(43)4‑甲基‑2‑[[4‑[[[4‑(甲基磺酰基)苯基]甲基]氨基]‑6‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶基]氨基]‑5‑噻唑甲酸乙酯，(44)3‑[5‑[2‑[(1,2‑二氢‑2‑氧代‑3‑吡啶基)氨基]‑6‑[[(1S)‑1‑(5‑氟‑2‑吡啶基)乙基]氨基]‑4‑嘧啶基]‑2‑噻唑基]‑苯甲酸，(45)1‑[4‑[[4‑(环戊基氨基)‑6‑(3,5‑二甲基‑4‑异噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑环丁烷甲酸甲酯，(46)1‑[4‑[[4‑[(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑6‑(3,5‑二甲基‑4‑异噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑环丁烷甲酸甲酯，(47)1‑[4‑[[4‑(环戊基氨基)‑6‑(3,5‑二甲基‑4‑异噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑环丁烷甲酸，(48)1‑[4‑[[4‑[(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑6‑(3,5‑二甲基‑4‑异噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑环丁烷甲酸，(49)1‑[4‑[[4‑(丁基氨基)‑6‑(3,5‑二甲基‑4‑异噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑环丁烷甲酸，(50)4‑甲基‑2‑[[4‑[[[4‑(甲基磺酰基)苯基]甲基]氨基]‑6‑(5‑噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]‑5‑噻唑甲酸乙酯，(51)2‑[[4‑[[(3,4‑二甲氧基苯基)甲基]氨基]‑6‑(5‑噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯，(52)2‑[[4‑[[[4‑(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]‑6‑(5‑噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯，(53)2‑[[4‑[[(4‑氯苯基)甲基]氨基]‑6‑(5‑噁唑基)‑2‑嘧啶基]氨基]‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯(54)2‑苯基‑N⁴‑[4‑(三氟甲氧基)苯基]‑N⁶‑[1‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑1H‑咪唑‑2‑基]‑4,6‑嘧啶二胺，(55)1‑[4‑[[6‑[(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑2‑苯基‑4‑嘧啶基]氨基]苯基]‑环丁烷甲酸，(56)1‑[4‑[[6‑[(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑2‑苯基‑4‑嘧啶基]氨基]苯基]‑,环丁烷甲酸,甲酯，或者(57)N⁴‑甲基‑N⁶,2‑二苯基‑4,6‑嘧啶二胺。