一种不对称合成乌苯美司的方法

摘要

本发明涉及一种操作简便的合成乌苯美司的方法，包括：S1：以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料，经催化剂催化，得到(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸；S2：以(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸为原料，经缩合剂和活化剂催化,得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸；S3：以N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸为原料，将硝基还原为氨基，得到即乌苯美司。采用本发明不对称合成乌苯美司，步骤简单，避免后续拆分，原子利用率高，生产成本低。

主权项

一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：1)第一步：以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下经催化剂催化，在‑10℃～80℃反应0.5h～8h得到(2S，3R)‑2‑羟基‑3‑硝基‑4‑苯基丁酸；其中，所述催化剂为二茂铁甲醇和选自三氟甲烷磺酸酮、醋酸铜、氯化铜中任一种的铜盐，所述铜盐的用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1％～20％；其中，所述硝基苯乙烷、乙醛酸和二茂铁甲醇的摩尔比为1:1:0.01～1:2:1；其中，所述溶剂为四氢呋喃、N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二乙基甲酰胺中的任一种，其用量为硝基苯乙烷重量的1～10倍；其中，所述的碱为吡啶、三乙胺、甲醇钠中的任一种，其用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1倍～2倍；2)第二步：以(2S，3R)‑2‑羟基‑3‑硝基‑4‑苯基丁酸、L‑亮氨酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下，经缩合剂和活化剂催化，‑20℃～50℃反应1h～10h得到N‑[(2S，3R)‑4‑苯基‑3‑硝基‑2‑羟基丁酰]‑L‑亮氨酸；其中，所述的(2S，3R)‑2‑羟基‑3‑硝基‑4‑苯基丁酸、L‑亮氨酸、碱、缩合剂和活化剂的摩尔比为：1:1:0.01:0.1:0.1～1:2:2:1.5:1.5；其中，所述的缩合剂为N,N'‑二环己基碳二亚胺、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯化亚砜中的任一种；其中，所述的活化剂为4‑N，N‑二甲基吡啶、1‑羟基苯并三氮唑中的任一种；其中，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N‑二甲基甲酰胺中的任一种，其用量为(2S，3R)‑2‑羟基‑3‑硝基‑4‑苯基丁酸重量的1～10倍；其中，所述的的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任一种；3)第三步：以N‑[(2S，3R)‑4‑苯基‑3‑硝基‑2‑羟基丁酰]‑L‑亮氨酸为原料，溶剂溶解后，经催化剂催化，在0℃～100℃反应0.5h～10h将硝基还原为氨基，得到N‑[(2S，3R)‑4‑苯基‑3‑氨基‑2‑羟基丁酰]‑L‑亮氨酸，即乌苯美司；其中，所述催化剂为Pd/C，或铁粉、锌粉中的一种；其中，所述溶剂为甲醇、醋酸、醋酐中的任一种和几种；当催化剂为Pd/C时，需通入氢气，所述氢气压力为0.5～4Mpa；当催化剂为铁粉或锌粉时，需以醋酸和醋酐为溶剂，铁粉或锌粉与醋酸、醋酐及N‑[(2S，3R)‑4‑苯基‑3‑硝基‑2‑羟基丁酰]‑L‑亮氨酸的摩尔比为1:1:1:1～3:5:5:1。