用于合成Ｎ－［５－（胺磺醯基）－４－甲基－１，３－噻唑－２－基］－Ｎ－甲基－２－［４－（２－吡啶基）苯基］乙醯胺之方法

摘要

明关于N-[5-(胺磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺以及其甲磺酸盐单水化物盐之经改良且缩短耗时之合成方法，所述合成方法是使用硼酸衍生物或硼杂环戊烷试剂进行，同时可避免有毒的有机锡化合物，且关于N-[5-(胺磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺之甲磺酸盐单水化物盐，所述盐显示增加之长期稳定性以及自医药组成物中之释放动力学。

主权项

一种用于合成N-[5-(胺磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺之方法，所述方法是根据以下步骤进行：步骤A：使以下通式A*之化合物A

其中R1表示离去基，以及R2表示具有1至6个碳原子之烷基残基或具有3至6个碳原子之环烷基，与由以下各物中选出的硼酸衍生物、硼杂环戊烷、硼杂环己烷或二硼酸试剂反应，以形成所述化合物A之相应中间物，

其中R'、R"、Ra、Rb、Rc、Rd、Re以及Rf彼此独立地表示具有1至10个碳原子之直链或分支链烷基或具有3至10
个碳原子之环烷基，其中存在藉由组合选自乙酸钯([Pd(OAc)2])以及氯化钯(PdCl2)的钯盐与三苯基膦(PPh3)、三-邻甲苯基膦、三环己基膦、三-第三丁基膦、1,4-双(二苯膦基)-丁烷以及1,1'-双(二苯膦基)-二茂铁现场制备之催化剂或选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、法博凯特(Fibrecat)1032以及(1,1'-双(二苯膦基)-二茂铁)二氯化钯的预先形成之催化剂，以及选自三乙胺、醋酸钠(NaOAc)、醋酸钾(KOAc)以及磷酸钾(K3PO4)的硷，其中使所述中间物接着与以下通式B*之吡啶化合物B：

其中R3表示离去基，在硷性条件下反应，以直接获得(4-吡啶-2-基-苯基)乙酸，接着进行纯化；步骤B：使由步骤A获得之(4-吡啶-2-基-苯基)乙酸与4-甲基-2-(甲基胺基)-1,3-噻唑-5-磺醯胺反应：

以获得下式之N-[5-(胺磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺：