缩醛磷脂化合物、包含缩醛磷脂化合物的药物组合物和用于治疗衰老性疾病的方法

摘要

本文描述了式I的1-烷基、2-酰基甘油衍生物的合成路线和治疗用途：当施用于哺乳动物生物系统时所述式I的1-烷基、2-酰基甘油衍生物导致特异性sn-2取代的乙醇胺缩醛磷脂的细胞浓度增加，其不依赖于所述系统的醚脂质合成能力。特异性sn-2取代的种类以此方式升高的水平可以导致膜胆固醇水平下降和淀粉状蛋白分泌的减少。这些化合物可以用于治疗或预防与增加的膜胆固醇、增加的淀粉状蛋白和减少的缩醛磷脂水平相关的衰老性疾病，诸如神经变性(包括阿尔茨海默病，帕金森病和年龄相关的黄斑变性)、认知损害、痴呆、癌症(例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌)、骨质疏松症、双相性精神障碍和血管疾病(诸如动脉粥样硬化、高胆固醇血症)。

主权项

一种根据式I的结构的化合物：其中R₁选自烷基或烯基烃链，所述烷基或烯基烃链选自由下列各项组成的组：CH₃(CH₂)₃‑，CH₃(CH₂)₅‑，CH₃(CH₂)₇‑，CH₃(CH₂)₉‑，CH₃(CH₂)₁₁‑，CH₃(CH₂)₁₃‑，CH₃(CH₂)₁₅‑，CH₃(CH₂)₁₇‑，CH₃(CH₂)₁₉‑，CH₃(CH₂)₂₁‑，CH₃(CH₂)₂₃‑，CH₃(CH₂)₃CH＝CH(CH₂)₇‑，CH₃(CH₂)₅CH＝CH(CH₂)₇‑，CH₃(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₇‑，CH₃(CH₂)₄CH＝CHCH₂CH＝CH(CH₂)₇‑，CH₃CH₂CH＝CHCH₂CH＝CHCH₂CH＝CH(CH₂)₇‑，CH₃CH₂(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₃(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₅(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₇(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₉(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₁₁(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₁₃(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₁₅(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₁₇(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₁₉(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₂₁(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₃CH＝CH(CH₂)₅(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₅CH＝CH(CH₂)₅(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₅(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₄CH＝CHCH₂CH＝CH(CH₂)₅(CH＝CH)，CH₃CH₂CH＝CHCH₂CH＝CHCH₂CH＝CH(CH₂)₅(CH＝CH)‑，CH₃(CH₂)₃CH＝CH(CH₂)₇‑，CH₃(CH₂)₅CH＝CH(CH₂)₇‑，CH₃(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₇‑，CH₃(CH₂)₄(CH＝CHCH₂)₂(CH₂)₆‑，CH₃CH₂(CH＝CHCH₂)₃(CH₂)₆‑，CH₃(CH₂)₄(CH＝CHCH₂)₄(CH₂)₂‑，CH₃CH₂(CH＝CHCH₂)₅(CH₂)₂‑，CH₃(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₁₁，和CH₃CH₂(CH＝CHCH₂)₆CH₂‑；R₂是CH₃CH₂(CH＝CHCH₂)₆CH₂‑；R₃是可由脂肪酶从根据式I的结构的化合物切割的，并且选自由下列各项组成的组：肉碱基团，乙酰基‑D/L‑肉碱基团，硫代肉碱基团，乙酰基‑D/L‑硫代肉碱基团，肌酸基团，去甲肉碱基团，硫辛酸基团，二氢硫辛酸基团，取代的或未被取代的氨基酸基团和下面所示结构的基团：R₄和R₅独立地是氢或环状的、支链的或直链的1‑7个碳原子的单价烷基；R₆是氢或环状的、支链的或直链的1‑7个碳原子的单价烷基；和R₇和R₈独立地是氢或环状的、支链的或直链的1‑7个碳原子的单价烷基，包括所述式I化合物的外消旋物或分离的立体异构体和所述式I化合物的药用盐，其中所述氨基酸选自由丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸和缬氨酸组成的组，其中所述取代的官能团是环状的、支链的或直链的1‑7个碳原子的单价烷基，乙酸酯或磷酸酯。