二膦酸盐-前药

摘要

本发明涉及一种前药，其包括药物学和/或诊断学活性化合物以及一个或多个二膦酸盐基团，涉及用于生产此类前药的方法，以及涉及用于治疗骨相关疾病如骨癌的包括所述前药的药物组合物。

主权项

一种前药，其包含以下通式(I)：其中，单元(a)表示药物学和/或诊断学活性化合物，所述药物学和/或诊断学活性化合物为选自由以下组成的组的细胞生长抑制剂：N‑亚硝基脲类；蒽环类阿霉素：2‑吡咯啉蒽环、吗啉蒽环、二乙酰氧基烷基蒽环、柔红霉素、表柔比星、依达比星、米托蒽醌和阿美蒽醌；烷基化剂：瘤可宁、苯达莫司汀、美法兰和氧氮磷环；抗代谢物：5‑氟尿嘧啶、2'‑脱氧‑5‑氟尿苷、阿糖胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、喷司他丁、吉西他滨、6‑硫鸟嘌呤和6‑巯基嘌呤；叶酸拮抗剂：氨甲蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞和普来曲塞；喜树碱类化合物：拓扑替康、伊立替康、SN‑38、10‑羟基喜树碱、GG211、勒托替康、9‑氨基喜树碱和喜树碱；长春花生物碱：长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺和长春瑞滨；加利车霉素；美登木素生物碱；奥利斯达汀；埃博霉素；多卡霉素；博来霉素、更生霉素、光辉霉素、丝裂霉素C和顺式构型的铂(Ⅱ)配合物；单元(b)表示结合至所述药物学和/或诊断学活性化合物的可裂解连接子；所述可裂解连接子(b)选自由以下组成的组：(iii)连接至选自由以下组成的组的自杀式基团的酶促可裂解肽序列：其中所述药物学和/或诊断学活性化合物(a)结合至所述自杀式基团的Z末端，其中L和Z独立地选自O、S和NH，R表示苯环上的一个或多个取代基，其独立地选自由F、Cl、Br、I、NO₂、CN、OH、C_1‑8烷基和C_1‑6芳基组成的组；或(iv)连接至选自由以下组成的组的自杀式基团的酸敏感基团：其中所述药物学和/或诊断学活性化合物(a)结合至所述自杀式基团的Z末端，其中L和Z独立地选自O、S和NH，R表示苯环上的一个或多个取代基，其独立地选自由F、Cl、Br、I、NO₂、CN、OH、C_1‑8烷基和C_1‑6芳基组成的组；其中，所述酶促可裂解肽序列为选自由以下组成的组的酶促可裂解肽序列：‑Arg‑、‑Arg‑Arg‑、‑Phe‑Arg‑、‑Phe‑Cit‑、‑Ile‑Pro‑Lys‑、‑Lys‑、‑Lys‑Lys‑、‑Arg‑Lys‑、‑Leu‑Arg‑、‑Phe‑Arg‑、‑Val‑Arg‑、‑Ala‑Leu‑Ala‑Leu‑、‑Phe‑Lys‑、‑Phe‑Lys‑Ala‑、‑Val‑Cit‑、‑Val‑Ala‑、‑Val‑Arg‑、‑Ala‑Phe‑Lys‑、‑D‑Ala‑Phe‑Lys‑、‑Ser‑Ser‑Tyr‑Tyr‑Ser‑Arg‑、‑Phe‑Pro‑Lys‑Phe‑Phe‑Ser‑Arg‑Gln‑、‑Lys‑Pro‑Ile‑Glu‑Phe‑Nph‑Arg‑Leu‑、‑Gly‑Pro‑Leu‑Gly‑Ile‑Ala‑Gly‑Gln‑、‑Gly‑Pro‑Gln‑Gly‑Ile‑Trp‑Gly‑Gln‑、‑Gly‑Phe‑Leu‑Gly‑、‑Gly‑Gly‑、‑Gly‑Gly‑Gly‑和‑Gly‑Gly‑Gly‑Arg‑Arg‑，所述酸敏感基团为可在pH值降低时裂解的以下酸敏感基团，所述酸敏感基团选自由酯键、缩醛键、缩酮键、亚胺键、腙键、酰腙键、和磺酰腙键或包含三苯甲基的键组成的组；单元(c)表示结合至所述可裂解连接子的间隔子基团，所述间隔子基团(c)选自由马来酰亚胺基团、卤代乙酰胺基团、卤代醋酸酯(盐)基团、吡啶基硫代基团、乙烯基羰基基团、氮丙啶基团、二硫化物基团、和取代或未取代的双亚乙基组成的组中获得的单元；和单元(d)表示结合至所述间隔子基团的一个或多个二膦酸盐基团，其中所述一个或多个二膦酸盐基团(d)独立地选自由依替膦酸盐、氯屈膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、1‑氨基‑1,1‑二膦酸甲酯、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、1‑羟基乙叉基‑1,1‑二膦酸、阿仑膦酸盐和唑来膦酸盐组成的组，或者其中一个或多个二膦酸盐基团(d)独立地为以下结构(IIa)至(Va)、(IIb)至(Vb)、(VIIa)至(VIIIa)、或(VIb)至(VIIIb)中之一：其中o为独立地选自0至12的整数，p为独立地选自0至2的整数，q为独立地选自0至2的整数，r为独立地选自1或2的整数，s为独立地选自0至12的整数，t为独立地选自0至2的整数，u为独立地选自0或1的整数，v为独立地选自0至2的整数，各X和Y独立地选自由F、Cl、Br、I、NO₂、SO₃H、CN、OH、COOH、COOCH₃、‑CHO、‑CHOCH₃、C_1‑8烷基和C_1‑6芳基组成的组，R¹相同或不同，并独立地选自由F、Cl、Br、I、NO₂、CN、COOCH₃、‑CHO、‑CHOCH₃、C_1‑8烷基和C_1‑6芳基组成的组，E表示O、NH、碳‑碳单键、碳‑碳双键或碳‑碳三键，和M独立地选自氢、钠、钾、钙和镁。