一种吉非替尼已知杂质的制备方法

摘要

本发明公开了一种吉非替尼已知杂质的制备方法，包括将起始原料2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈、3-氟-4-氯苯胺、乙酸溶剂，以及原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯混合，通过“一锅煮”方法，简便地制得该吉非替尼杂质的粗品，由重结晶可得高纯度的吉非替尼的该已知杂质，即N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine。本发明具有合成路线简短、操作简单、所得产品纯度较高、可应用于对照品研究等特点。

主权项

一种吉非替尼的位置异构化杂质，即：N‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑丙氧基)喹唑啉‑4‑胺的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：（1）将2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑(3‑吗啉丙氧基)苯腈、3‑氟‑4‑氯苯胺、原甲酸三乙酯，以及乙酸溶剂，混合均匀，其中，2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑(3‑吗啉丙氧基)苯腈、3‑氟‑4‑氯苯胺、原甲酸酯的摩尔比为1：1.0：1.5；乙酸溶剂的体积是2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑(3‑吗啉丙氧基)苯腈重量的4.5～6.5 倍，体积重量比单位mL/g；（2）控制温度在80～105℃条件下，搅拌反应1.5～2h，TLC 监测反应进程；（3）反应完成后，缓慢降至内温50～60℃，加入饱和食盐水，搅拌均匀，继续降温至内温5～10℃，搅拌析晶2～3h，抽滤得到类白色沉淀固体；（4）将上述固体悬浮于pH为8～9的碳酸氢钠水溶液，搅拌浆化1h，抽滤至干，即N‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑丙氧基)喹唑啉‑4‑胺的粗品；（5）将上述杂质粗品通过适当溶剂的重结晶精制步骤，得到该杂质。