一种长春西汀的半合成生产方法

摘要

本发明公开了一种长春西汀的半合成生产方法，其是采用它波宁盐酸盐为原料，Pd/C为催化剂，常温常压下得到它波宁加氢盐酸盐，用双氧水制备单过氧马来酸，经氧化、还原、转位、沉降，通过洗涤得到长春胺，再将长春胺水解、脱水后转化成长春西汀。本发明所述的长春西汀的半合成生产方法，操作简单、安全性高；无需过柱层析，就能得到高纯度的产品；同时提高收率，降低生产成本。

主权项

一种长春西汀的半合成生产方法，其特征在于，包括如下步骤：1)它波宁加氢物盐酸盐的制备：在密封的搪瓷反应釜中加入它波宁盐酸盐、醇溶剂、Pd/C为催化剂，依次用氮气、氢气置换，然后通氢气于常温常压下快速搅拌，反应中，从取样孔取样，用TLC分析，直到无原料它波宁盐酸盐，反应结束后，过滤、回收Pd/C，得到它波宁加氢物盐酸盐；2)单过氧马来酸的制备：在搪瓷反应釜中，加入双氧水、快速搅拌，开启制冷系统，降温到‑10℃～0℃，加入马来酸酐，加入温度保持在‑10℃～0℃，加毕，在‑5℃～0℃温度下继续反应4小时，加入溶剂稀释，快速搅拌，反应完成后冷藏；3)氧化反应：向含有步骤1)的它波宁加氢物盐酸盐的反应釜中加入溶剂，启动搅拌，开启制冷系统降到‑25℃～‑15℃，氮气保护下，滴加步骤2)制备好的单过氧马来酸溶液，滴加过程中温度保持在‑25℃～‑10℃，滴加完后，用TLC分析，直到无原料它波宁加氢物盐酸盐；4)还原反应、转位反应及氨沉：在步骤3)的反应釜中缓慢投加还原性酸，并在该温度下，快速搅拌20‑40分钟，升至室温，搅拌1‑3h，用TLC分析，产品长春胺和杂峰的斑点大小比例不变化时，转位反应结束，降温至10～15℃，缓慢滴加入5％的pH调节剂，调其pH为8.5‑9.5，然后冷却至0℃，搅拌析晶1‑3小时，过滤，用甲醇和水依次洗涤，抽干，干燥，得长春胺；5)长春胺碱水解制备长春胺酸：用乙醇将上述长春胺溶解，缓慢加入氢氧化钠，逐渐升高温度到60～70℃,搅拌反应2h，TLC检测至反应物反应完全，放置至室温后将反应物倒入冰水中，搅拌下用盐酸调节混合物的pH至7，过滤，水洗，干燥得到酸中间体Ⅰ；6)长春西汀的制备：缓慢向中间体Ⅰ中加入三氯氧磷，于60～70℃搅拌反应，TLC检测至反应物反应完全，得到酰氯中间体Ⅱ；于25～10℃以的温度下，向酰氯中间体II中加入等当量的乙醇钠，搅拌反应，TLC检测至反应物反应完全，过滤水洗，干燥后用二氯甲烷‑甲醇结晶得到长春西汀。