一种特拉匹韦中间体的制备方法

摘要

一种特拉匹韦中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）（3aR,6aS）-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯的合成；（2）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠的合成；（3）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-氰的合成；（4）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成；（5）（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成；（6）（1s，3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成；（7）（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸乙酯盐的合成。本发明工艺合理，试剂便宜易得，成本低廉；操作简便，反应容易控制。

主权项

一种特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于：该方法采用（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯和次氯酸钠为起始原料，二者反应得到（3aR,6aS）‑2‑氯八氢环戊烷并吡咯，（3aR,6aS）‑2‑氯八氢环戊烷并吡咯在强碱氢氧化钠下脱去氯化氢，得到(3aR,6aS)‑1,3a,4,5,6,6a‑六氢环戊烷并吡咯；(3aR,6aS)‑1,3a,4,5,6,6a‑六氢环戊烷并吡咯用亚硫酸氢钠发生加成反应，生成（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑硫酸钠；（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑硫酸钠同氰化钠反应生成（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑腈；（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑腈再在酸性条件下水解生成（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸；（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸再同Boc酸酐反应得到（3aR,6aS）‑2‑Boc八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸；（3aR,6aS）‑2‑Boc八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸再用R‑苯乙胺进行拆分得到（1s,3aR,6aS）‑2‑BOC八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸；最后用氯化亚砜在乙醇中进行酯化反应，得到特拉匹韦中间体（1s,3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸乙酯盐酸盐；所述的特拉匹韦中间体的制备方法，具体包括以下步骤：（1）（3aR,6aS）‑1,3a,4,5,6,6a‑六氢环戊烷并吡咯的合成向次氯酸钠中加入MTBE，搅拌均匀后，按（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯与次氯酸钠的摩尔比为1.0‑1.1:1.5的比例加入（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯进行反应，反应温度为10‑20℃，反应时间为1.5‑3.0小时，得反应液；向反应液中加入质量浓度为20‑30%NaOH水溶液，催化剂四丁基溴化铵，于32‑38℃搅拌反应12‑13小时，静止分层，再用MTBE萃取2‑4次，合并有机层；所述质量浓度为20‑30%NaOH水溶液中的氢氧化钠的摩尔量为所得反应液中（3aR,6aS）‑2‑氯八氢环戊烷并吡咯的5‑6倍；（2）（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑硫酸钠的合成在反应瓶中，先加入水，然后加入NaHSO₃，再加入步骤（1）所得MTBE层，于10‑25℃反应1.5‑2.5小时，静止分层，水层用MTBE除杂待用；所加入NaHSO₃的摩尔量为步骤（1）所得MTBE层中（3aR,6aS）‑1,3a,4,5,6,6a‑六氢环戊烷并吡咯的1.1‑1.2倍；（3）（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑腈的合成将步骤（2）所得水层加入反应瓶中，搅拌后，加NaCN，在pH为8.5‑9.5的条件下控制温度8‑12℃，反应2.5‑3.5小时，然后加二氯甲烷搅拌萃取分层，二氯甲烷层待用；所述NaCN与步骤（2）所得水层中（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑硫酸钠的摩尔比为1.0‑1.1:1.0；（4）（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸的合成将步骤（3）所得二氯甲烷层加到反应瓶中，加入浓度为3.0‑4.0M盐酸，搅拌0.8‑1.2小时，静止分层，分出二氯甲烷层，然后升温到42‑48℃，反应1.5‑2.5小时，然后再升温到97‑103℃反应1.5‑2.5小时，得反应液；所述盐酸中氯化氢与步骤（3）所得二氯甲烷层中（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑腈的摩尔比为3.5‑4:1.0；（5）（3aR,6aS）‑2‑Boc八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸的合成将步骤（4）所得反应液加到烧瓶中，调节pH到7‑9，加二氯甲烷，加入Boc2O溶液，于10‑20℃搅拌反应，反应完后，水层用二氯甲烷洗，水层用盐酸调节pH至中性，再用二氯甲烷提取水层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浓缩物；所述Boc2O溶液中Boc2O与步骤（4）所得反应液中（3aR,6aS）‑八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸的摩尔比为1.0‑1.1:1.0；（6）（1s,3aR,6aS）‑2‑Boc八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸的合成 将步骤（5）所得浓缩物溶于乙酸乙酯中，室温加入R‑苯乙胺，室温搅拌11‑13小时，析出大量白色固体，抽滤并用乙酸乙酯洗涤，烘干，得烘干物；所述R‑苯乙胺与（3aR,6aS）‑2‑Boc八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸的摩尔比0.55‑0.56:1；再将所得烘干物加到MTBE中，搅拌下加入质量含量4‑6%的NaHSO₄水溶液，搅拌至固体全部溶解，分液，有机相分离后水洗，干燥，浓缩，得白色固体；所述质量含量4‑6%的NaHSO₄水溶液中硫酸氢钠的摩尔量为所得烘干物摩尔量的1.4‑1.6倍；（7）（1s,3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸乙酯盐酸盐的合成将步骤（6）所得白色固体加入到无水乙醇中，室温搅拌下滴加氯化亚砜，升温回流1.5‑2.5小时，反应完后浓缩反应液，加乙酸乙酯搅拌析出晶体过滤得产品；所述氯化亚砜的摩尔量为步骤（6）所得白色固体（1s,3aR,6aS）‑2‑Boc八氢环戊烷并吡咯‑1‑羧酸摩尔量的2.9‑3.5倍。