他达拉非的合成方法

摘要

本发明公开了一种他达拉非方面的合成方法。本发明以3,4-二羟基苯甲醛、D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，经缩合环合、氯乙酰化、胺解环合、甲基环合反应最终得产品。本发明用3,4-二羟基苯甲醛为原料，缩合环合反应以腈、低级醇、硝基烷烃做溶剂，氯乙酰化反应中以乙酸乙酯或二氯甲烷做溶剂，胺解环合反应使用了廉价的低级醇做溶剂。与其它路线相比，该路线具有分离纯化简便、反应条件简单、各步骤收率高(每步收率＞80%)、工艺稳定、生产周期较短的特点；且避免了使用易制毒品胡椒醛，不需采用柱层析等纯化过程，适合于工业化生产。

主权项

一种他达拉非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.以3,4‑二羟基苯甲醛、D‑色氨酸甲酯盐酸盐为原料经缩合环合Pictet‑Spengler反应得到（1R,3R）‑甲基‑1‑（3,4‑二羟基苯基）‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸；S2.（1R,3R）‑甲基‑1‑（3,4‑二羟基苯基）‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成（1R，3R）‑2‑（2‑氯乙酰基）‑1‑（3,4‑二羟基苯基）‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸；S3.（1R,3R）‑2‑（2‑氯乙酰基）‑1‑（3,4‑二羟基苯基）‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸与甲胺或醇的水溶液发生胺解环合反应生成(6R,12aR)‑6‑(3,4‑二羟基苯基)‑2‑甲基‑甲基‑2,3,6,7,12,12a‑六氢化吡嗪并[1',2'‑1,6]‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑1,4‑二酮；S4.(6R,12aR)‑6‑(3,4‑二羟基苯基)‑2‑甲基‑甲基‑2,3,6,7,12,12a‑六氢化吡嗪并[1',2'‑1,6]‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑1,4‑二酮与二溴甲烷在碱性条件下进行反应制备得到他达拉非。