通过α-取代的苯乙烯类的不对称还原制备手性1-甲基-2，3，4，5-1H-苯并二氮杂*类

摘要

本发明提供了8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的不对称的和经济的合成方法，其经由新的中间体，应用不对称酶法还原、仿生还原或催化还原反应。本发明还提供了适用于含水介质的新的绿色的不对称催化还原，以应用于8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或新的中间体的合成中。流程6.化合物A或其盐的说明性的不对称合成路线。取代基A、B、R、R₁和PG和＊根据以下条目定义，步骤(e1)和(e2)的次序可互换。

主权项

不对称合成由以下式A所示的8‑氯‑1‑甲基‑2，3，4，5‑四氢‑1H‑苯并[d]氮杂或其盐的方法：其中式中的＊表示对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)构型的不对称碳原子，所述方法包括以下步骤：(a)通过不对称酶法还原、仿生还原或催化还原将式Ia或Ib的化合物还原：其中取代基A和B表示基团，其可转化为氨基甲基基团‑CH₂‑NHR’，其中R’是H或CH₂CH(OR)₂(其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选甲基或乙基，或者两个R可连接在一起构成用于形成5‑或6‑元环的C₂‑或C₃‑亚烷基链)，其中A优选选自‑CN、‑COY(Y是OH、C₁‑C₆‑烷氧基、NH₂或NH‑CH₂CH(OR)₂，其中R如上文所定义)、‑CH₂‑NO₂、‑CH₂‑NO、‑CH₂N₃、更优选选自‑CN、‑COOH、‑COOMe、‑COOEt、‑CONH₂或‑CONH‑CH₂CH(OR)₂且最优选选自‑CN；且其中B优选选自＝CH‑NO₂、＝CH‑NO和＝CH‑N₃、更优选＝CH‑NO₂；得到式II的化合物：其中所述不对称酶法还原、仿生还原或催化还原导致对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的所述(R)或(S)构型；(b)将式II的化合物转化为式IV的化合物或其盐：其中R如上文所定义，且＊表示与式II的化合物相同的构型；所述转化通过(b1’)如果取代基A不是‑CONHCH₂CH(OR)₂，其中R如上文所定义，将式II的化合物转化为式III的化合物或其盐：其中＊表示与式II的化合物相同的构型；随后；(b2’)优选通过用XCH₂CH(OR)₂(其中X是甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团或卤素、优选Cl或Br，且R如上文所定义)烷基化或通过与其中R如上文所定义的OHC‑CH(OR)₂进行还原性胺化反应，将步骤(b1’)的式III的化合物转化为式IV的化合物；或(b1”)如果取代基A是‑CONHCH₂C(OR)₂，其中R如上文所定义，将式II的化合物转化为式IV的化合物；(c)任选地并优选地保护式IV的化合物的仲氨基以制备式V的化合物：其中PG是氨基保护基团，其优选选自未被取代的或被取代的苄基、未被取代的或氟化的C₁‑C₄‑烷磺酰基、或未被取代的或对位取代的苯磺酰基、或C₁‑C₆‑烷酰基、或芳基羰基，且其中＊表示与式II的化合物相同的构型；(d)通过弗里德‑克拉夫茨反应环化式IV或V的化合物，得到式VI的化合物：其中R₁是氢或PG，其中PG如上文所定义，且＊表示与式II的化合物相同的构型；(e)将式VI的化合物转化，得到式A的化合物或其盐：其中＊表示与式II的化合物相同的构型；所述转化通过应用以下步骤进行：(e1)还原式VI的化合物；和(e2)如果R₁是PG，将基团PG脱保护，其中PG如上文所定义，其中步骤(e1)优选在步骤(e2)之前进行；(f)任选地改善对映体过量，其使用手性色谱法或通过使用拆分剂、优选酒石酸进行非对映异构盐的选择性结晶进行手性拆分、随后进行阴离子交换来进行。