三羰基锝-99m或铼-188标记的环RGD衍生物、其制备方法和包含所述衍生物作为活性成分用于诊断或治疗血管发生相关疾病的药物组合物

摘要

本发明涉及三羰基锝-99m或铼-188标记的环RGD衍生物、其制备方法和包含所述衍生物作为活性成分用于诊断或治疗血管发生相关疾病的药物组合物。本发明的三羰基锝-99m或铼188标记的环RGD衍生物对在肿瘤诱导的血管发生作用中活化的α_vβ₃整合素(也称作玻连蛋白受体)具有亚纳摩尔的高亲和力，反映为移植了癌细胞的动物在初始摄入三羰基锝-99m标记的环RGD衍生物后的高肿瘤图像，并且专一地作用于已经选择性活化了α_vβ₃整合素的癌细胞，这是因为与现有已知的放射性同位素标记的环RGD衍生物相比肝和肠摄入大幅降低。这些结果表明：当通过尾静脉向肿瘤动物模型注射后，与仅注射盐水相比，铼-188标记的衍生物(与锝-99m标记的使用相同前体的治疗性核素)有效抑制肿瘤的生长，并且证明有治疗效果，因此可用作诊断或治疗血管发生相关疾病的药物。

主权项

选自化学式1A、1B和1C所示化合物的三羰基锝‑99m、铼‑188或铼‑185/187标记的环RGD衍生物或其可药用盐：[化学式1A]其中，M是^99mTc、¹⁸⁸Re或^185/187Re，R¹是N(CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂CONH，n是0至8的整数，R³是H或OH，R⁴是–(CH₂)_m‑或–(CH₂)_m‑COO‑，m是1至8的整数；[化学式1B]其中，M是^99mTc、¹⁸⁸Re或^185/187Re，R¹是N或N(CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂CONH，A¹是选自天冬氨酸、赖氨酸、谷氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苏氨酸和丝氨酸的氨基酸，R²是NH或NH(Z)_nCH₂CH₂CONH，Z是–CH₂CH₂O‑或–CH₂CONH‑，n是0至8的整数，R³是H或OH，R⁴是–(CH₂)_m‑或–(CH₂)_m‑COO‑，m是1至8的整数；[化学式1C]其中，M是^99mTc、¹⁸⁸Re或^185/187Re，R¹是N或N(CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂CONH，A¹和A²各自是选自天冬氨酸、赖氨酸、谷氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苏氨酸和丝氨酸的氨基酸，R²是NH或NH(Z)_nCH₂CH₂CONH，Z是–CH₂CH₂O‑或–CH₂CONH‑，n是0至8的整数，R³是H或OH，R⁴是–(CH₂)_m‑或–(CH₂)_m‑COO‑，m是1至8的整数。