一种阿拉格列汀的合成方法

摘要

本发明涉及一种制备抗II型糖尿病药物阿拉格列汀（Anagliptin）原料药的合成方法。主要解决目前缺少工业化合成阿拉格列汀方法的技术问题。合成方法包括以下步骤：（1）以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为原料，依次经过三步反应获得醛基保护的中间体4；其与3-氨基-5-甲基吡唑缩合脱水得到吡唑并嘧啶母核；羧基乙酯经水解得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-羧酸6；（2）以L-脯氨酸为原料，依次经过甲酯化、氨化、乙酰化、氰化反应即得到手性氰基吡咯中间体11；手性氰基吡咯中间体11和二胺片段12在碱性条件下发生亲和取代得到中间体13；最后，中间体13在盐酸条件下脱除Boc保护基即获得氰基吡咯胺中间体14；（3）2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6与氰基吡咯胺中间体14在缩合条件下偶联即得到原料药阿拉格列汀。

主权项

一种阿拉格列汀的合成方法，其特征是包括以下步骤：   （一）关键中间体2‑甲基‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸6的合成以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为原料，依次经过三步反应获得醛基保护的中间体4；其与3‑氨基‑5‑甲基吡唑缩合脱水得到吡唑并嘧啶母核；羧基乙酯经水解得到2‑甲基‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶6‑羧酸6，反应式如下：；（二）氰基吡咯胺中间体14的合成以L‑脯氨酸为原料，依次经过甲酯化、氨化、乙酰化、氰化反应即得到手性氰基吡咯中间体11；手性氰基吡咯中间体11和二胺片段12在碱性条件下发生亲和取代得到中间体13；最后，中间体13在盐酸条件下脱除Boc保护基即获得氰基吡咯胺中间体14；；（三）原料药阿拉格列汀的合成2‑甲基‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸6与 氰基吡咯胺中间体14在缩合条件下偶联即得到原料药阿拉格列汀，反应式如下：。