2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法

摘要

本发明公开了一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，由5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯经5-溴噻吩-2-硼酸和4-氟苯硼酸经两次铃木交叉偶联反应，还原反应、桑德迈尔反应四步骤而得，属于药物中间体制备领域，可用于制备具有治疗II型糖尿病作用的药物卡格列净。该法具有操作简单、工艺稳定、收率高、三废少、生产成本低、产品质量好的特点。

主权项

一种2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：(1)5‑硝基‑2‑甲基‑苯甲酰氯与5‑溴噻吩‑2‑硼酸在催化剂的作用下，于60～90℃，反应1～2小时，得到(5‑硝基‑2‑甲基苯基)(5‑溴‑2‑噻吩)甲酮；所述催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦、碳酸钾的混合物，三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:2～6:60～100，所述5‑硝基‑2‑甲基‑苯甲酰氯与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯的摩尔比为60～100:1，所述5‑硝基‑2‑甲基‑苯甲酰氯与5‑溴噻吩‑2‑硼酸的摩尔比为3～1:1；(2)(5‑硝基‑2‑甲基苯基)(5‑溴‑2‑噻吩)甲酮与4‑氟苯硼酸在催化剂的作用下，于60～90℃，反应1～2小时，得到(5‑硝基‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩)甲酮；所述催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦、碳酸钾的混合物，三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:2～6:60～100，(5‑硝基‑2‑甲基苯基)(5‑溴‑2‑噻吩)甲酮(IV)与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯的摩尔比为60～100:1，所述(5‑硝基‑2‑甲基苯基)(5‑溴‑2‑噻吩)甲酮与4‑氟苯硼酸的摩尔比为3～1:1；(3)(5‑硝基‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩)甲酮与含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相和镁粉的混合物在70～90℃，反应时间为1～2h，得2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑氨基2‑甲基苯基)甲基]噻吩；(5‑硝基‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩)甲酮与镁粉的摩尔比为1:0.5～5；(5‑硝基‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩)甲酮与氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的比为1:0.5～5mmol/g，所述还原性的高分子固定相为将氨甲基聚苯乙烯用过量的体积分数为50％甲酸‑二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥制得；(4)2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑氨基‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩和溴化铜、亚硝酸异丁酯在‑10℃～‑5℃条件下，反应0.5～1小时，加入质量分数为40％的浓氢溴酸后，在90～100℃条件下反应1～2小时，得2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩；2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑氨基‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩与亚硝酸异丁酯、溴化铜的摩尔比为1:0.8～1.5:1～2。