制备环缩肽之方法

摘要

明阐述用于制备式(1)及式(2)化合物之方法，其中X、Y、Z、R1-R7、L及n定义于本文中。本发明亦阐述可用于制备式(1)及式(2)化合物之中间体。

主权项

一种用于制备式(1)化合物

或其医药上可接受之盐之方法，其中：X、Y及Z独立地系碳或氮，或另一选择为Y系直接键，且X及Z独立地系碳、氮、氧或硫；R1及R2独立地选自由H、C1-C10烷基及C3-C7环烷基组成之群，或R1及R2一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中该等C1-C10烷基、C3-C7环烷基及C3-C7杂环烷基视情况经一或多个选自由以下组成之群之取代基取代：C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、O-芳基、O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9及-C(O)NR8R9；R3及R4独立地选自由H、C1-C10烷基及C3-C7环烷基组成之群，或R3及R4一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中该等C1-C10烷基、C3-C7环烷基及C3-C7杂环烷基视情况经一或多个选自由以下组成之群之取代基取代：C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、O-芳基、O-杂芳基、-
NR8R9、-NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9及-C(O)NR8R9；R5及R6独立地选自由H、C1-C10烷基及C3-C7环烷基组成之群，或R5及R6一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中该等C1-C10烷基、C3-C7环烷基及C3-C7杂环烷基视情况经一或多个选自由以下组成之群之取代基取代：C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、O-芳基、O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9及-C(O)NR8R9；R7独立地选自由H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基及C3-C7杂环烷基组成之群，其中该等C1-C10烷基、C3-C7环烷基及C3-C7杂环烷基视情况经一或多个选自由以下组成之群之取代基取代：C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、O-芳基、O-杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、-NR8CO2R9及-C(O)NR8R9；R8及R9独立地选自由H、C1-C10烷基及C3-C7环烷基组成之群，或R8及R9一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中该等C1-C10烷基、C3-C7环烷基及C3-C7杂环烷基视情况经一或多个选自由以下组成之群之取代基取代：C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、O-芳基、O-杂芳基、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11及-C(O)NR10R11；R10及R11独立地选自由H、C1-C10烷基及C3-C7环烷基组成之群，或R10及R11一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基；L系SR12；R12独立地选自由以下组成之群：H、三苯基甲基、C(O)R13、
CO2R13、C(O)NR13R14、C(O)CR13R14NR13R14、胺基酸、P(O)(OR15)2及SR16；R13及R14独立地选自由H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基及杂芳基组成之群，或R13及R14一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中该等C1-C10烷基、C3-C7环烷基及C3-C7杂环烷基视情况经一或多个选自由以下组成之群之取代基取代：C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OC1-C10烷基、O-芳基、O-杂芳基、-NR10R11及-NR10C(O)R11，其中R10及R11系如上文所定义；R15系第三丁基或-(CH2)2Si(CH3)3；R16系C1-C10烷基或C3-C7环烷基；且n为2或3；其包含将醇(VI-A)

其中TDx系对掌性助剂，转化成胺基甲酸酯(VIII-A)

其中R18选自由-CH2CH2Si(CH3)3、(9H-茀-9-基)甲基及第三丁基组成之群；且n、R5、R6及TDx系如上文所定义；
其系藉由以下方式来实施：使醇(VI-A)与受保护之胺基酸(VII)反应

其中R5、R6及R18系如上文所定义，然后使胺基甲酸酯(VIII-A)与杂环化合物(IX)反应

其中R19选自由-CH2CH2Si(CH3)3、(9H-茀-9-基)甲基及第三丁基组成之群；且n、X、Y及Z系如上文所定义，以提供化合物(X-A)

其中n、R1、R2、R5、R6、R7、R18、R19、X、Y及Z系如上文所定义，然后选择性地移除化合物(X-A)之胺基甲酸酯保护基团以提供胺(XVII-A)

其中n、R1、R2、R5、R6、R7、R19、X、Y及Z系如上文所定义，然后使化合物(XVII-A)与受保护之胺基酸(VII-A)反应

其中R3、R4及R18系如上文所定义；以提供醯胺(XVIII-A)

其中n、R1至R7、R18、R19、X、Y及Z系如上文所定义，然后由醯胺(XVIII-A)脱除保护基，形成化合物(XIX-A)

其中n、R1至R7、X、Y及Z系如上文所定义，然后环闭合，形成化合物(XX-A)

其中n、R1至R7、X、Y及Z系如上文所定义，然后使(XX-A)与R12-SH反应以提供式(1)化合物。