醋酸乌利司他关键中间体3,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5,9-二烯-17-醇的合成方法

摘要

本发明公开了一种醋酸乌利司他关键中间体3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5，9-二烯-17-醇的新合成方法。本发明以市场易得的三缩酮上17位羰基与三甲基硅化腈反应，一步得到稳定的得到17位氰醇硅醚化合物；利用甲基格式试剂与氰基反应得到的底物，用盐酸水解，得到本发明的关键中间体孕诺二烯醇，孕诺二烯醇与乙二醇反应得到本发明的目标分子。本发明工艺简单、反应条件易控制、反应收率高、环境污染少。

主权项

一种3,20‑双(亚乙二氧基)‑19‑去甲孕甾‑5,9‑二烯‑17‑醇的合成方法，其特征在于：它的合成路线为：包括以下步骤：(1)三缩酮在路易斯酸或无机碱作用下，与三甲基硅氰反应，生成17位氰醇硅醚；(2)17位氰醇硅醚与甲基格式试剂反应后得到的亚胺中间体，在盐酸的作用下得到孕诺二烯醇，其步骤为：将41克3‑乙烯双氧‑19‑去甲孕甾‑5,9‑二烯‑17‑氰基‑17‑三甲硅醚溶解在410毫升无水四氢呋喃中，常温搅拌下滴加200毫升甲基格式试剂的四氢呋喃溶液0.1mol/l，滴完后继续反应2小时，随后将反应体系降温到0℃，控制温度在0℃滴加6N盐酸，控制反应体系的pH在1，等反应体系的pH稳定后将体系温度升到常温，继续搅拌1小时，反应结束后减压浓缩掉大约一半的溶剂，然后往浓缩液中加入等体积的水，搅拌半小时后过滤，收集的固体用大量水洗涤，直到洗涤水呈中性，固体干燥后得到孕诺二烯醇23克，收率：74％；或者，将41克3‑乙烯双氧‑19‑去甲孕甾‑5,9‑二烯‑17‑氰基‑17‑三甲硅醚溶解在410毫升无水四氢呋喃中，常温搅拌下滴加130毫升甲基格式试剂的四氢呋喃溶液0.1mol/l，滴完后继续反应2小时，随后将反应体系降温到0℃，控制温度在0℃滴加6N盐酸，控制反应体系的pH在1，等反应体系的pH稳定后将体系温度升到常温，继续搅拌2小时，反应结束后减压浓缩掉大约一半的溶剂，然后往浓缩液中加入等体积的水，搅拌半小时后过滤，收集的固体用大量水洗涤，直到洗涤水呈中性，固体干燥后得到孕诺二烯醇25克，收率：81％；或者，将41克3‑乙烯双氧‑19‑去甲孕甾‑5,9‑二烯‑17‑氰基‑17‑三甲硅醚溶解在410毫升无水四氢呋喃中，常温搅拌下滴加130毫升甲基格式试剂的四氢呋喃溶液0.1mol/l，滴完后继续反应2小时，随后将反应体系降温到0℃，控制温度在0℃滴加6N盐酸，控制反应体系的pH在1，等反应体系的pH稳定后将体系温度升到15℃，继续搅拌2小时，反应结束后减压浓缩掉大约一半的溶剂，然后往浓缩液中加入等体积的水，搅拌半小时后过滤，收集的固体用大量水洗涤，直到洗涤水呈中性，固体干燥后得到孕诺二烯醇26克，收率：84％；(3)孕诺二烯醇在对甲苯磺酸的催化下，与乙二醇反应得到目标分子3,20‑双(亚乙二氧基)‑19‑去甲孕甾‑5,9‑二烯‑17‑醇。