取代的苯基-2,3-苯并二氮杂环庚三烯

摘要

描述了通式(I)的BET蛋白抑制性的、特别是BRD4抑制性的取代的苯基-2,3-苯并二氮杂环庚三烯，其中X、R^1a、R^1b、R^1c、R²、R³、R⁴和R⁵各自如在说明书中所定义，还描述了包含根据本发明的化合物的药物组合物，及其用于预防和治疗过度增殖疾病、特别是肿瘤疾病的用途。还描述了BET蛋白抑制剂在良性增生、动脉粥样硬化性疾病、脓毒症、自身免疫疾病、血管疾病、病毒感染中、在神经变性疾病中、在炎症性疾病中、在动脉粥样硬化性疾病中和在雄性生育控制中的用途。

主权项

通式(I)的化合物和它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、生理上可接受的盐以及这些盐的溶剂合物其中X代表氧‑或硫原子，R^1a代表‑OR⁶或‑NR⁷R⁸，R^1b和R^1c彼此独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基，或者代表C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₁₀‑环烷基残基或具有3‑8个环原子的单环杂环基残基，R²代表C₁‑C₃‑烷基或三氟甲基或C₃‑或C₄‑环烷基残基，R³代表C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑、氨基‑或C₁‑C₃‑烷基氨基‑，R⁴和R⁵彼此独立地代表氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基‑、氟、氯、溴，或者代表C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基‑或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基‑，其可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、具有3‑8个环原子的单环杂环基残基或具有5或6个环原子的单环杂芳基残基，其中提及的单环杂环基‑和杂芳基残基它们本身可以任选地被C₁‑C₃‑烷基单取代，或者代表C₃‑C₁₀‑环烷基‑，其可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑或具有3‑8个环原子的单环杂环基残基，或者代表具有5或6个环原子的单环杂芳基‑，其可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₁₀‑环烷基或具有3‑8个环原子的单环杂环基残基，或者代表具有3‑8个环原子的单环杂环基‑，其可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、氧代、羧基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₁₀‑环烷基‑或具有3‑8个环原子的单环杂环基残基，或者代表苯基‑，其可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₁₀‑环烷基‑或具有3‑8个环原子的单环杂环基残基，R⁶代表被C₁‑C₆‑烷基氨基‑单取代的C₂‑C₆‑烷基‑或C₃‑C₇‑环烷基‑或者代表具有3‑8个环原子的单环杂环基残基，其可以任选地被氧代、C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑、苯基‑C₁‑C₃‑烷基‑或C₃‑C₇‑环烷基‑单取代，或者代表单环或二环芳基‑或杂芳基‑残基，其中提及的残基可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：卤素、羟基、氰基、C₁‑C₃‑烷基、氟‑C₁‑C₃‑烷基、羟基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基磺酰基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基氨基‑、C₁‑C₃‑烷基磺酰基氨基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₃‑烷基磺酰基‑或三氟甲氧基‑，或者代表苄基残基，其中被包含在其中的苯基残基可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：卤素、羟基、氰基、C₁‑C₃‑烷基、氟‑C₁‑C₃‑烷基、羟基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基磺酰基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基氨基‑、C₁‑C₃‑烷基磺酰基氨基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₃‑烷基磺酰基‑或三氟甲氧基‑，且其中被包含在其中的亚甲基可以任选地被羟基或者一个或两个C₁‑C₃‑烷基取代，R⁷代表被‑NR⁹R¹⁰单取代的C₂‑C₆‑烷基‑或C₃‑C₇‑环烷基‑，或者代表‑C(=O)R¹¹基团，或者代表‑S(=O)₂R¹²基团，或者代表具有3‑8个环原子的单环杂环基残基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基残基、C₅‑C₁₂‑杂螺环烷基残基或C₆‑C₁₂‑杂二环烷基残基，其中提及的残基可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：氧代、C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑、苯基‑C₁‑C₃‑烷基‑或C₃‑C₇‑环烷基‑，或者代表单环或二环芳基‑或杂芳基‑残基，其中提及的残基可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：卤素、羟基、氰基、C₁‑C₃‑烷基、氟‑C₁‑C₃‑烷基、羟基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基磺酰基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基氨基‑、C₁‑C₃‑烷基磺酰基氨基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₃‑烷基磺酰基‑或三氟甲氧基‑，或者代表被苯基‑或具有5或6个环原子的单环杂芳基残基单取代的C₁‑C₃‑烷基或氟‑C₁‑C₃‑烷基，其中提及的苯基‑和杂芳基残基任选可以被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：C₁‑C₃‑烷基‑、卤素或C₁‑C₃‑烷氧基‑，R⁸代表氢或C₁‑C₆‑烷基，R⁹和R¹⁰ 彼此独立地代表氢或C₁‑C₆‑烷基‑，或者与它们所连接的氮原子一起代表具有3‑8个环原子的单环杂环基残基，其可以任选地被氧代、C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑、苯基‑C₁‑C₃‑烷基‑或C₃‑C₇‑环烷基‑单取代，R¹¹代表被‑NR⁹R¹⁰单取代的C₁‑C₆‑烷基‑或C₃‑C₇‑环烷基‑，或者代表具有3‑8个环原子的单环杂环基残基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基残基、C₅‑C₁₂‑杂螺环烷基残基或C₆‑C₁₂‑杂二环烷基残基，其中提及的残基可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：氧代、C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑、苯基‑C₁‑C₃‑烷基‑或C₃‑C₇‑环烷基‑，或者代表单环或二环芳基‑或杂芳基残基，其中提及的残基可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：卤素、羟基、氰基、C₁‑C₃‑烷基、氟‑C₁‑C₃‑烷基、羟基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基磺酰基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基氨基‑、C₁‑C₃‑烷基磺酰基氨基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₃‑烷基磺酰基‑或三氟甲氧基‑，且R¹²代表C₁‑C₆‑烷基‑，其可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：卤素、羟基、羧基、氰基、C₁‑C₆‑烷氧基‑、‑NR⁹R¹⁰、苯基、具有5或6个环原子的单环杂芳基残基或具有3‑8个环原子的单环杂环基残基，其中苯基和所述具有5或6个环原子的单环杂芳基残基它们本身任选可以被相同或不同的下述取代基单至三取代：卤素、氰基、C₁‑C₃‑烷基、三氟甲基、C₁‑C₃‑烷氧基‑或三氟甲氧基‑，且其中所述单环杂环基残基其本身可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：氧代、C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑、苯基‑C₁‑C₃‑烷基‑或C₃‑C₇‑环烷基‑，或者代表氟‑C₁‑C₃‑烷基‑，或者代表C₃‑C₁₀‑环烷基‑，其可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或多取代：氟、羟基、氧代、氰基、C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑或‑NR⁹R¹⁰，或者代表具有3‑8个环原子的单环杂环基残基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基残基、C₅‑C₁₂‑杂螺环烷基残基或C₆‑C₁₂‑杂二环烷基残基，其中提及的残基可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：氧代、C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑、苯基‑C₁‑C₃‑烷基‑或C₃‑C₇‑环烷基‑，或者代表芳基‑或杂芳基残基，其中提及的残基可以任选地被相同或不同的下述取代基单取代或二取代：卤素、羟基、氰基、C₁‑C₃‑烷基、氟‑C₁‑C₃‑烷基、羟基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基羰基‑、C₁‑C₃‑烷基氨基磺酰基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基氨基‑、C₁‑C₃‑烷基磺酰基氨基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₃‑烷基磺酰基‑或三氟甲氧基‑。