5-HT受体的调节剂及其使用方法

摘要

5-HT受体的调节剂及其使用方法。本申请涉及式(I)的芳基和杂芳基稠合的十氢吡咯并氮杂八氢氧杂并吡咯、八氢吡咯并硫氮杂二氧化物、十氢环庚[c]吡咯和八氢环庚[c]吡咯衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A、Y¹、Y²和Y³如说明书中定义的。本申请还涉及含有此类化合物的组合物、用于制备此类化合物的过程、和使用此类化合物和组合物治疗疾病状况的方法、和用于鉴定此类化合物的方法。

主权项

用于制备式(1‑5)化合物的方法或其药学可接受的盐，其中A选自R^4a和R^5a每次出现时各自独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基；G¹每次出现时独立地为芳基或杂芳基，其中每个G¹独立地是未取代的或被选自下述的1、2、3、4或5个取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、‑NO₂、‑OR^1b、‑OC(O)R^1b、‑OC(O)N(R^b)(R^3b)、‑SR^1b、‑S(O)R^2b、‑S(O)₂R^2b、‑S(O)₂N(R^b)(R^3b)、‑C(O)R^1b、‑C(O)OR^1b、‑C(O)N(R^b)(R^3b)、‑N(R^b)(R^3b)、‑N(R^a)C(O)R^1b、‑N(R^a)C(O)O(R^1b)、‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑NO₂、‑N(R^b)S(O)₂(R^2b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑OR^1b、‑C(OH)[(CR^4bR^5b)_m‑R^4b]₂、‑(CR^4bR^5b)_m‑OC(O)R^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑OC(O)N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑SR^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑S(O)R^2b、‑(CR^4bR^5b)_m‑S(O)₂R^2b、‑(CR^4bR^5b)_m‑S(O)₂N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑C(O)R^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑C(O)OR^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑C(O)N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑(R^a)C(O)R^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑N(R^a)C(O)O(R^1b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑N(R^b)S(O)₂(R^2b)、氰基烷基和卤代烷基；G²为环烷基、环烯基或杂环，其是未取代的或被选自下述的1、2、3、4或5个取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、氧代、‑SR^1b、‑S(O)R^2b‑S(O)₂R^2b、‑S(O)₂N(R^b)(R^3b)、‑C(O)R^1b、‑C(O)OR^1b、‑C(O)N(R^b)(R^3b)、‑N(R^b)(R^3b)、‑N(R^a)C(O)R^1b、‑N(R^a)C(O)O(R^1b)、‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑NO₂、‑N(R^b)S(O)₂(R^2b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑OR^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑OC(O)R^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑OC(O)N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑SR^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑S(O)R^2b、‑(CR^4bR^5b)_m‑S(O)₂R^2b、‑(CR^4bR^5b)_m‑S(O)₂N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑C(O)R^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑C(O)OR^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑C(O)N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑(R^a)C(O)R^1b、‑(CR^4bR^5b)_m‑N(R^a)C(O)O(R^1b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_m‑N(R^b)S(O)₂(R^2b)、氰基烷基和卤代烷基；R^a和R^b每次出现时各自独立地为氢、烷基、或卤代烷基；R^1b和R^3b每次出现时各自独立地为氢、烷基、或卤代烷基；R^2b每次出现时独立地为烷基或卤代烷基；R^4b和R^5b每次出现时各自独立地为氢、卤素、烷基、或卤代烷基；m每次出现时独立地为1、2、3、4、或5；X¹为N或CR⁹；X²为N或CR¹⁰；X³为N或CR¹¹；X⁴为N或CR¹²；条件是X¹、X²、X³或X⁴中仅一个或两个可以是N；R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、‑G¹、‑G²、‑NO₂、‑OR^1a、‑OC(O)R^1a、‑OC(O)N(R^b)(R^3a)、‑SR^1a、‑S(O)R^2a、‑S(O)₂R^2a、‑S(O)₂N(R^b)(R^3a)、‑C(O)R^1a、‑C(O)G³、‑C(O)OR^1a、‑C(O)N(R^b)(R^3a)、‑N(R^b)(R^3a)、‑N(R^a)C(O)R^1a、‑N(R^a)C(O)O(R^1a)、‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)、‑N(R^a)S(O)₂(R^2a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑NO₂‑(CR^4aR^5a)_m‑OR^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑OC(O)R^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑OC(O)N(R^b)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑SR^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑S(O)R^2a、‑(CR^4aR^5a)_m‑S(O)₂R^2a、‑(CR^4aR^5a)S(O)₂N(R^b)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑C(O)R^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑C(O)OR^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑C(O)N(R^b)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑N(R^b)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑N(R^a)C(O)R^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑N(R^a)C(O)O(R^1a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑G¹、‑CR^4a＝CR^5a‑G¹、‑(CR^4aR^5a)_m‑G²、‑CR^4a＝CR^5a‑G²、‑CR^6a＝C(R^7a)₂、氰基烷基、卤代烷基、(v)、(vi)、(vii)或(vi)；其中R^1a和R^3a每次出现时各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、G¹、‑(CR^4aR^5a)_m‑G¹、G²、或‑(CR^4aR^5a)_m‑G²；R^2a每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、G¹、或‑(CR^4aR^5a)_m‑G¹；R^6a为烷基或卤代烷基；R^7a每次出现时独立地为氢、烷基、或卤代烷基；G³是通过杂环内含有的氮原子与相邻羰基部分连接的杂环；q为1或2；或者R⁹和R¹⁰、R¹⁰和R¹¹、R¹¹和R¹²、或R¹³和R¹⁴连同它们与之连接的碳原子一起形成取代或未取代的苯基、环烷基、杂环、或杂芳基环；所述方法包括下列步骤：(a)用(三苯基亚磷基)乙腈在溶剂中处理式(1‑1)化合物以提供式(1‑2)化合物(b)在酸的存在下在溶剂中使式(1‑2)化合物与N‑苄基‑1‑甲氧基‑N‑((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺反应以提供式(1‑3)化合物其中Bn为苄基；(c)在‑镍的存在下在氨在甲醇中的混合物中还原式(1‑3)化合物以提供式(1‑4)化合物(d)通过下列方法除去式(1‑4)化合物的苄基部分(i)在溶剂中在任选加温下在碳载氢氧化钯(II)的存在下进行催化氢化；或者(ii)使用1，4‑环己二烯或甲酸铵，在催化剂和乙酸的存在下，在任选加热的溶剂中进行转移氢化过程，以提供式(1‑5)化合物。