一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法

摘要

本发明公开了一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，以3-羟基-4-苄氧基苯甲醛为原料，经过3-位羟基环丙甲醚化，将醛基转化为羧酸甲酯，催化氢解脱除4-位苄基后二氟甲醚化，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。本方法具有操作简便、反应条件温和、区域选择性高，适合工业化生产。

主权项

一种制备罗氟司特中间体3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)4‑苄氧基‑3‑羟基苯甲醛在溶剂中，在碱的作用下，与环丙甲基化试剂反应，得到4‑苄氧基‑3‑环丙基甲氧基苯甲醛；反应温度为0‑100℃，反应时间为0.5‑3小时，溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、N，N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N‑甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的单一溶剂或多种溶剂组成的混合溶剂，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种，环丙甲基化试剂为氯代甲基环丙烷、溴代甲基环丙烷、甲磺酰氧基甲基环丙烷或对甲苯磺酰氧基甲基环丙烷；(2)4‑苄氧基‑3‑环丙基甲氧基苯甲醛在甲醇中，在碱的作用下，与卤代琥珀酰亚胺反应，得到4‑苄氧基‑3‑环丙基甲氧基苯甲酸甲酯；反应温度为0‑50℃，反应时间为2‑48小时，碱选自碳酸钠、碳酸钾中的一种或者多种，卤代琥珀酰亚胺为溴代琥珀酰亚胺或碘代琥珀酰亚胺；(3)4‑苄氧基‑3‑环丙基甲氧基苯甲酸甲酯在溶剂中，在催化剂的作用下，氢化脱除R‑基团，得到3‑环丙基甲氧基‑4‑羟基苯甲酸甲酯；所用的溶剂选自水、C1‑C4的醇、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯，包括以上所述的单一溶剂或多种溶剂组成的混合溶剂；催化剂选自钯碳、氢氧化钯、Raney镍，反应温度为10‑90℃，反应时间为0.5‑24小时，反应体系的压力为1‑4个大气压；(4)3‑环丙基甲氧基‑4‑羟基苯甲酸甲酯在溶剂中，在碱的作用下，与二氟甲基化试剂反应得到二氟甲醚化产物；溶剂选自N，N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N‑甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种，二氟甲基化试剂选自1‑氯‑1，1‑二氟乙酸钠或1‑氯‑1，1‑二氟乙酸乙酯中的一种或多种，反应温度为60‑150℃，反应时间为5分钟‑2小时；(5)二氟甲醚化产物在溶剂中，在碱的作用下水解生成3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸(I)；反应温度为20‑100℃，反应时间为1‑5小时，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的一种或多种，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中一种或多种。