一种硫酸头孢噻利的合成方法

摘要

本发明公开一种硫酸头孢噻利的合成方法，该方法以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料合成关键中间体7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；再与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯)缩合得到头孢噻利。本发明合成方法具有原料易得、合成路线简单、操作方便、合成收率高、成本低等优点。

主权项

一种硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于：A.7β‑胺基‑3‑[3‑胺基‑2‑(2‑羟乙基)‑1‑吡唑嗡甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸盐酸盐的合成：80重量份的7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)、800重量份的二氯甲烷，搅拌冷却至10℃，搅拌下加入110重量份的六甲基二硅烷胺、1重量份的三甲基碘硅烷、1重量份的N,N‑二甲基甲酰胺，自然升到室温，在室温下搅拌反应5‑12个小时；降温到‑5℃，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷125重量份，反应温度控制在0～‑5℃，搅拌反应2h；在此温度范围内，慢慢分批加入，80重量份的5‑甲酰胺基‑1‑(2‑甲酰氧乙基)吡唑；在0℃下搅拌反应过夜；第二天缓慢升温至l4℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液；将棕青色透明溶液缓慢加入60重量份甲醇、300重量份浓盐酸和300重量份水的混合液中，搅拌冷却至0℃，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1500重量份的丙酮；搅拌1小时后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7β‑胺基‑3‑[3‑胺基‑2‑(2‑羟乙基)‑1‑吡唑嗡甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸盐酸盐；B.硫酸头孢噻利的合成：在烧瓶中，加入80重量份的四氢呋喃和80重量份的水，搅拌冷却至0℃；加入80重量份7β‑胺基‑3‑[3‑胺基‑2‑(2‑羟乙基)‑1‑吡唑嗡甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸盐酸盐、80重量份AE活性酯，在搅拌下，于20～25分钟内，温度不能超过5℃，滴加22重量份三乙胺调节体系pH到9.0，搅拌30分钟；缓慢升温至25℃，再搅拌反应4小时；反应液用200重量份乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在头孢噻利水溶液中加入20％硫酸，调节溶液pH值至1～2；在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1小时；冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利。