SUMO活化酶的杂芳基抑制剂

摘要

本发明公开式(I)化合物；或其医药学上可接受的盐；其中Y、Ra、Ra'、Rc、Rf、X2、Rd、Rd'、Re、Re'2、m以及G具有在本文所述的值，并且星号位置所描绘的立体化学构型指示绝对立体化学；其适用作Sumo活化酶SAE的抑制剂。另外提供包含本发明化合物的医药组合物和使用所述组合物治疗增生性、发炎性、心血管以及神经退化性疾病或病症的方法。

主权项

一种式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐；其中：星号位置所描绘的立体化学构型指示绝对立体化学；Y是‑O‑、‑CH₂‑、‑N(H)‑；R^a是氢、氟、‑NH₂或‑OH；R^a'是氢或氟；其限制条件是，当R^a是‑NH₂或‑OH时，R^a'是氢；R^c是氢或C_1‑4烷基；X₁是C(H)、C(F)或N；X₂是C(R^d)或N；R^d在每次出现时独立地是氢、卤素、氰基、C_1‑4脂族基或C_1‑4氟脂族基；R^d'是氢、卤素、氰基、C_1‑4脂族基、C_1‑4氟脂族基或‑T₂‑R³；T₂是C₁‑C₂亚烷基链，任选地被0到3次独立出现的R^3c取代；R³是‑CN、‑NO₂、‑N(R^3a)₂、‑OR^3a、‑C(O)R^3b、‑C(O)OR^3a、‑C(O)N(R^3a)₂或‑S(O)₂N(R^3a)₂；R^3a在每次出现时独立地是氢或C_1‑4烷基；R^3b是C_1‑4烷基；R^3c在每次出现时独立地是C_1‑4烷基；R^e是氢或C_1‑4烷基；R^e'是氢或C_1‑4烷基；或R^e和R^e'一起形成3元到6元环脂族环；m是0‑2；R^f是氢、氯或C_1‑4烷基；G是R¹或‑L₁‑R¹；L₁是‑C(O)‑或‑SO₂‑；其限制条件是，当L₁是‑SO₂‑时，m是零；R¹是任选地被取代的基团，其选自C_1‑6脂族基、3元到10元环脂族基、具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基，其中R¹任选地被出现n次的R²取代；其中R²在每次出现时独立地是‑R^2a、‑T₁‑R^2d、‑T₁‑R^2a或‑V₁‑T₁‑R^2d；n是1‑5；R^2a在每次出现时独立地是卤素、‑CN、‑NO₂、‑R^2c、‑N(R^2b)₂、‑OR^2b、‑SR^2c、‑S(O)R^2c、‑S(O)₂R^2c、‑C(O)R^2b、‑C(O)OR^2b、‑C(O)N(R^2b)₂、‑S(O)₂N(R^2b)₂、‑OC(O)N(R^2b)₂、‑N(R^2e)C(O)R^2b、‑N(R^2e)SO₂R^2c、‑N(R^2e)C(O)OR^2b、‑N(R^2e)C(O)N(R^2b)₂、‑N(R^2e)SO₂N(R^2b)₂或Si(R^2c)₃，或任选地被取代的C₁‑C₆脂族基或C₁‑C₆卤脂族基；R^2b在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的基团，其选自C₁‑C₆脂族基、C₁‑C₆卤脂族基、3元到10元环脂族基、具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基，或出现两次的R^2b与其所结合的氮原子一起形成具有0到1个选自氮、氧和硫的额外杂原子的任选地被取代的4元到7元杂环基环；R^2c在每次出现时独立地是任选地被取代的基团，其选自C₁‑C₆脂族基、C₁‑C₆卤脂族基、3元到10元环脂族基、具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基；R^2d在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的基团，其选自3元到10元环脂族基、具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基；R^2e在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的C_1‑6脂族基；V₁在每次出现时独立地是‑N(R^2e)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)₂‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R^2e)‑、‑S(O)₂N(R^2e)‑、‑OC(O)N(R^2e)‑、‑N(R^2e)C(O)‑、‑N(R^2e)SO₂‑、‑N(R^2e)C(O)O‑、‑N(R^2e)C(O)N(R^2e)‑、‑N(R^2e)SO₂N(R^2e)‑、‑OC(O)‑或‑C(O)N(R^2e)‑O‑；并且T₁是任选地被取代的C₁‑C₆亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有‑N(R⁴)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)₂‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R⁴)‑、‑S(O)₂N(R⁴)‑、‑OC(O)N(R⁴)‑、‑N(R⁴)C(O)‑、‑N(R⁴)SO₂‑、‑N(R⁴)C(O)O‑、‑N(R⁴)C(O)N(R⁴)‑、‑N(R⁴)S(O)₂N(R⁴)‑、‑OC(O)‑或‑C(O)N(R⁴)‑O‑，或其中T₁或其一部分任选地形成任选地被取代的3元到7元环脂族或杂环基环的一部分，其中R⁴是氢或任选地被取代的C_1‑4脂族基。