一种吗啉类四氮唑化合物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种吗啉类四氮唑化合物及其制备方法和应用，化合物的结构式为：制备方法包括：由苯甲酰基保护的溴甲基吲哚与(R,S)-2,6-二甲基吗啉，通过亲核取代反应得到含有吗啉环、甲基吲哚、苯甲酰基三部分结构的化合物；然后在碱性条件下水解脱去保护基，得到只含有吗啉环和甲基吲哚结构的化合物；该化合物与邻氟苯腈在碳酸钾和DMF存在的条件下，反应生成含有邻氰基苯结构的产物。本发明能更好的抑制AngII与AT₁受体结合，有明显的降压作用，最大降压值达到42mmHg，且有效降压时间可维持24小时以上，合成路线短，原料易得，反应收率较高，具有发展为高效、长效、价廉的降压新药开发前景。

主权项

一种吗啉类四氮唑化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将2～4mmol(R,S)‑2,6‑二甲基吗啉和3～5mmol的碱溶于14～16mL有机溶剂中，氮气保护下，于50～60℃搅拌30～60min，冷却到室温，滴加8‑11mL含有3～5mmol I₁的无水THF溶液，加热搅拌后减压先除去有机溶剂，萃取，水洗，干燥，过滤，减压除去溶剂，然后进行柱层析分离纯化，即得I₂；其中，I₁为I₂为(2)将2～3mmol I₂溶于9～10mL有机溶剂中，加入1～3mol/L的碱溶液，搅拌回流加热3～4小时，减压先除去有机溶剂，萃取，水洗，干燥，过滤，减压除去溶剂，然后进行柱层析分离纯化，即得I₃；其中，I₃为(3)将2～3mmol I₃、3～5mmol有机溶剂以及5～6mmol的碱混合搅拌加热回流4～5h，减压先除去有机溶剂，萃取，水洗，干燥，过滤，减压除去溶剂，然后进行柱层析分离纯化，即得I₄；其中，I₄为(4)将2～3mmol I₄溶于20～30mL有机溶剂中，加入10～16mmol试剂A和10～14mmol试剂B，N₂保护下，搅拌回流加热26～30小时，减压先除去有机溶剂，萃取，水洗，干燥，过滤，减压除去溶剂，然后进行柱层析分离纯化，即得；其中，试剂A为NaN₃，试剂B为Bu₃SnCl，产物结构为