一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法

摘要

本发明涉及一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法，该方法以D-葡萄糖与丙酮为起始原料，具有易于操作、收率高、分离纯化容易的特点，其原料来源较广，成本较低，从反应一开始就控制了反应的选择性和立体性，能有效抑制手性异构体的产生，产物纯化方法简单且收率较高，关键中间体4-羟甲基-5-亚甲基环戊烷-1，3-二醇，并对其4-羟甲基用三苯基氯甲烷进行选择性保护，经mitsunobu与6氯鸟嘌呤结合，由于空间位阻效应，该保护基不仅能有效保护目标基团，而且在脱除保护基时也易于操作进行。

主权项

一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)D‑葡萄糖与丙酮在浓硫酸的作用下反应生成化合物(I)，即(2)在惰性气体下，化合物(I)与氢化钠、碘甲烷在THF和二硫化碳中反应，再与三丁基氢化锡在甲苯中回流得化合物(II)，即(3)化合物(II)在30％乙酸溶液中部分脱保护得化合物(III)，即(4)在惰性气体下，化合物(III)先与二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，再与乙酐反应得化合物(IV)，即(5)化合物(IV)在等体积的4％硫酸和THF中脱保护得化合物(V)，即(6)在惰性气体下，化合物(V)在无水碳酸钾存在下与重氮磷酸酯反应得化合物(VI)，即(7)在惰性气体下，化合物(VI)在2，6‑二甲基吡啶存在下与三氟甲磺酸 叔丁基二甲基硅酯反应得化合物(VII)，即(8)在惰性气体下，化合物(VII)经间氯过氧苯甲酸环氧化得化合物(VIII)，即(9)在惰性气体下，化合物(VIII)与Cp₂TiCl和10％硫酸反应得化合物(IX)，即(10)化合物(IX)在80％乙酸中脱保护得化合物(X)，即(11)化合物(X)与三苯基氯甲烷反应得化合物(XI)，即(12)在惰性气体下，化合物(XI)与6‑氯鸟嘌呤通过Mitsunobu反应得化合物(XII)，即(13)化合物(XII)在盐酸，THF和甲醇中反应得恩替卡韦粗品；(14)纯化，将恩替卡韦用水加热回流溶解后，静置析晶，即得恩替卡韦纯品。