对BRAF抑制剂具有抗性的BRAF突变

摘要

本发明涉及有关对用抗癌剂尤其是BRAF抑制剂的治疗有抗性的方法、组合物和试剂盒。在具体的实施方案中，本发明涉及对BRAF抑制剂具有抗性的BRAF序列中的突变。鉴定BRAF序列中的这类突变可供鉴定和设计第二代BRAF抑制剂。还提供用于检测样品中突变型BRAF序列的存在情况的方法和试剂盒。

主权项

一种编码具有BRAF活性的突变型BRAF多肽的分离核酸分子，其中与野生型BRAF多肽SEQ ID NO:2或BRAF V600E多肽SEQ ID NO:4相比，所述突变型BRAF多肽包含具有至少一个氨基酸取代的氨基酸序列，所述至少一个氨基酸取代使突变型BRAF多肽对一种或多种BRAF抑制剂具有抗性，其中所述至少一个氨基酸取代发生在选自以下的一个或多个氨基酸位置处：A29V、S683R和P686T，且BRAF抑制剂是RAF‑265；或其中至少一个氨基酸取代发生在选自以下的一个或多个氨基酸位置处：H72N、S113I、S124F、P162H、C194*、L227F、P231T、C251F、V291F、Q329K、K483E、L485F、D587E、P655T、S657*、S683R、P686T、C696*、L697I、P722T、F738L和C748F，其中BRAF抑制剂是PLX4720；或其中所述至少一个氨基酸取代发生在选自以下的一个或多个氨基酸位置处：T521K、V528F和P686Q，和BRAF抑制剂是RAF‑265或PLX4720。