一种速释型药物磷脂化合物及其药物组合物

摘要

本发明公开了一种速释型药物磷脂化合物及其药物组合物，该化合物中，药物Y₁、Y₂通过化学键与速释型疏水间隔臂和增强型疏水间隔臂相连，两种间隔臂相互协同增强疏水作用，构成疏水亲脂链；两条疏水链与磷脂亲水头相连，构成两亲性分子。药物组合物为速释型药物磷脂化合物或该化合物和药效学上可接受的载体的组合药物组合物。该速释型药物磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，毒性低，可用于各种肿瘤等疾病的高效治疗。

主权项

一种速释型药物磷脂化合物，其特征在于，该磷脂化合物为下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：式(1)中，X₁、X₂均是酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键和碳酸酯键中的任一种；X₃、X₄均是酯键、酰胺键中的任一种；A₁、A₂是易断疏水间隔臂，是含有双硫键的碳原子数为2～8的亚烷烃基、含有肽键的碳原子数为2～80的亚烷烃基、含有酰胺键的碳原子数为2～20的亚烷烃基或含有酯键的碳原子数为2～20的亚烷烃基；Z₁、Z₂是增强疏水间隔臂，是含有醚键的碳原子数为2～20的亚烷烃基、含有酯键的碳原子数为2～20的亚烷烃基、含有酰胺键的碳原子数为2～20的亚烷烃基或不含氧原子和氮原子的碳原子数为2～20的亚烷烃基/亚烯烃基；Y₁、Y₂为以下任意一种药物：紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛、代号为BAY59‑8862的化合物、代号为SB‑T‑11033的化合物、代号为SB‑T‑121303的化合物、代号为SB‑T‑121304的化合物、代号为SB‑T‑1213的化合物、代号为SB‑T‑12162的化合物、代号为BMS‑184476的化合物、代号为DJ‑927的化合物、代号为BMS‑275183的化合物、喜树碱、羟基喜树碱、7‑乙基‑10‑羟基喜树碱、喜树碱‑10‑0‑乙基吡唑、伊立替康、拓扑替康、7‑叔丁基二甲基硅基‑10‑羟基喜树碱、7‑(2‑三甲基硅乙基)‑喜树碱、代号为Afeletecan的喜树碱衍生物、7‑羟甲基喜树碱、9‑硝基喜树碱、9‑氨基喜树碱、六环喜树碱、代号为Gimatecan的化合物、代号为Belotecan的化合物、二氟替康、代号为BN80927的化合物、代号为TOP‑0618的化合物、代号为Exatecan的化合物、代号为Lurtotecan的化合物、代号为DRF‑1042的化合物、鬼臼毒素、去甲表鬼臼毒素、替尼泊苷、依托泊苷、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、足叶乙苷、三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、去氧三尖杉酯碱、假去氧三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、大花旋覆花内酯、考布他汀、秋水仙碱、氟维司群、伏立诺他、伊沙匹隆、艾日布林、辛伐他汀、罗替戈汀、利福喷汀、齐多夫定、溴呋啶、洛布卡韦、甲地孕酮、二溴卫矛醇、柳丁氨醇、白藜芦醇、高喜树碱类化合物、芦荟大黄素、姜黄素、羊毛甾醇、曼巴韦、西多福韦、阿克拉霉素、洋红霉素、脱氧吡咯霉素、佐柔比星、8‑氟‑伊达比星、制霉菌素、两性霉素、米托蒽醌、大黄素、放线菌素D、雷帕霉素、光神霉素、埃坡霉素、丝裂霉素、博来霉素、烟曲霉醇、甲基泼尼松龙、夫拉平度、灯盏花素、曲贝替定、大戟科植物二萜、2，5‑己酮可可碱、苦参碱、伊沙匹隆、风车子抑素A4、乌苯美司、利巴韦林、马立马司他、甲羟孕酮、司他夫定、沙奎那韦、去氧肾上腺素、甲氧明、沙丁胺醇、异丙肾上腺素、米索前列醇、拉坦前列素、前列环素、奎尼丁、普罗帕酮、普纳洛尔、地高辛、洋地黄毒苷、多巴酚丁胺、华法林、香豆素类化合物、洛伐他丁、氟伐他丁、恩格列净、地加瑞克、阿巴瑞克、诺雷德、加兰他敏、放线菌酮、米诺环素、美洛昔康、泊沙康唑、依维莫司、伏立诺他、瓦他拉尼碱、阿比特龙、双氢青蒿素、氢化泼尼松、地塞米松、代号为AEZS‑112的化合物、代号为GZ402674的化合物、代号为BCX‑1777的化合物、代号为CYC682的化合物、代号为LY‑2334737的化合物、0‑(氯乙酰‑氨甲酰基)烟曲霉素、代号为SU14813的化合物、代号为BMS‑275291的化合物、代号为ABT‑510的化合物、代号为Aplidine的化合物、代号为NSC 683551的化合物、代号为CGS 27023A的化合物、代号为R032‑3555的化合物、代号为NPI‑0052的化合物、替拉万星、代号为CEP‑1347的化合物、代号为ABR‑215050的化合物、代号为Monomethyl auristatin E的化合物、比卡鲁胺、维甲酰酚胺、安沙霉素、苔藓抑素、替西罗莫司、普马司他、替拉那韦、茚地那韦、利托那韦、阿扎那韦、奈非那韦、巴马司他、槲皮素、黄酮类药物、替格瑞洛、坎格瑞洛、替比夫定、曲氟尿苷、阿达帕林、洛匹那韦、达格列净、利福昔明、氟替卡松、艾沙康唑、雷特格韦、帕比司他、阿维巴坦、左炔诺孕酮、炔雌醇、地瑞拉韦、奥美沙坦、依伐卡托、苔藓虫素‑1、α‑半乳糖神经酰胺、表没食子酸儿茶素没食子酸酯、姜黄素、冬凌草甲素、染料木黄酮、雷公藤甲素、棉子酚、水飞蓟宾、泰拉万星、依折麦布、伪麻黄碱、替卡格雷、莫米松糠酸酯、去铁酮、奥昔布宁、羟吗啡酮、雷特格韦、米拉贝隆、特立氟胺、阿伐那非、坦西莫司、埃替格韦、度鲁特韦、卡奇霉素、瑞他莫林、托伐普坦、苯芴醇、他比特啶、加兰他敏、托瑞赛尔、卡格列净、拉替拉韦、丁丙诺啡、索氟布韦、曲前列素、丹曲林、糠酸氟替卡松、纳洛酮、坎格列净、索非布韦、N‑羟甲基阿立哌唑、代号为brivanib的化合物、代号为bryostatin‑1的化合物、代号为combretastain A4的化合物、代号为CEP18770的化合物、代号为Ivacaftor的化合物、代号为MEK162的化合物、代号为neovastat的化合物、代号为UCN‑01的化合物、代号为ridaforolimus的化合物、代号为AZD6244的化合物、代号为TAK‑733的化合物、代号为AS703026的化合物、代号为PD‑325901的化合物、代号为maytansine的化合物、代号为R04987655的化合物、代号为GDC‑0973的化合物、代号为GSK 945237的化合物、代号为ANG 1009的化合物、代号为AD 198的化合物、代号为Becatecarin的化合物、代号为Adva 27a的化合物、代号为Benzopyranones的化合物、代号为AEZS 112的化合物、代号为B00742的化合物、代号为ALCHEMIX的化合物、代号为的化合物、代号为的化合物、代号为Saintopin的化合物、代号为NCA0465的化合物、代号为GL331的化合物、代号为CAP7.1的化合物、代号为IT 62B的化合物、代号为C 1311的化合物、羟考酮、司利卡西平、他克莫司、帕潘立酮、N‑羟甲基阿立哌唑、拉替拉韦、卡格列净、地塞米松、贝利司他、代号为DX‑8951f的喜树碱衍生物、吉西他滨、代号为CP‑4126的化合物、C₁‑C₂₀酰胺基吉西他滨、氟铁龙、克拉屈滨、氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、艾西拉滨、卡培他滨、5’‑脱氧‑5‑氟胞苷、5’‑脱氧‑5‑氟尿苷、2’‑脱氧‑5‑氟尿苷、阿糖胞苷、环胞苷、曲沙他滨、沙帕他滨、地西他滨、伯舒替尼、他菲替尼、依罗替尼、达克替尼、来那替尼、多韦替尼、帕纳替尼、巴非替尼、司美替尼、卡扎替尼、鲁索替尼、卢佐替尼、艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、色瑞替尼、阿法替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、克唑替尼、阿帕替尼、埃罗替尼、卡奈替尼、阿西替尼、博舒替尼、尼洛替尼、吉非替尼、达沙替尼、西他列汀、伊马替尼、6‑巯嘌呤、甲氨蝶呤、氨蝶呤、羟基脲、肌苷二醛、腺苷二醛、依鲁替尼、曲美替尼、鲁索利替尼、阿扎胞苷、氯法拉滨、来那度胺、奈拉滨、帕唑帕尼、凡德他尼、卡非佐米、恩扎鲁胺、达拉菲尼、瓦他拉尼、替莫唑胺、艾夫他滨、贝他司汀、利拉利汀、氟西汀、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀、度洛西汀、阿托伐他汀、卡莫司汀、尼莫司汀、阿卡地新、4’‑硫代‑β‑D‑阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、阿德福韦、阿糖腺苷、阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、去甲氧基柔红霉素、吡柔比星、恩替诺特、西达苯胺、氨多索韦、拉米夫定、恩替卡韦、匹杉琼、他克林、来那度胺、美替沙腙、羟基脲、平阳霉素、更昔洛韦、泛昔洛韦、酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、坦洛新、吲哚拉明、溴莫尼定、肼屈嗪、米诺地尔、美卡拉明、普鲁卡因胺、美西律、多巴胺、氨利酮、帕布昔利布、博赛泼维、特拉匹伟、石杉碱甲、美金刚、索拉非尼、瑞格非尼、达拉非尼、维罗非尼、芬戈莫德、尼达尼布、三氟胸苷、沃诺拉赞、奥拉帕尼、异环磷酰胺、艾瑞布林、代号为TAS‑106的化合物、代号为VQD‑002的化合物、代号为MB07133的化合物、代号为SPD 754的化合物、代号为Reverset的核苷类似物、代号为E7974的化合物、代号为Lonafarnib的化合物、代号为Semaxanib的化合物、代号为Linifanib的化合物、代号为Crenolanib的化合物、艾替班特、代号为AZD3293的化合物、代号为Lu AE58054的化合物、代号为LY2811376的化合物、代号为Alectinib的化合物、替匹法尼、洛那法尼、安瑞那韦、拟肽药物、左乙拉西坦、艾司利卡西平、托吡酯、维拉佐酮、拉铁尼伯、L‑赖氨酸‑d‑苯丙胺、多沙唑嗪、奥卡西平、恩曲他滨、阿德福韦酯、泰诺福韦、缬更昔洛韦、米那普仑、阿利吉仑、希美加群、依曲韦林、卢非酰胺、咪喹莫特、法莫替丁、拉莫三嗪、伯赛匹韦、依佐加滨、考来维仑、咪喹莫特、氯噻酮、阿哌沙班、阿巴卡韦、西罗多辛、地加瑞克、特拉万星、芬戈莫德、鞘氨醇、利奥西呱、奥比他韦、代号为Brostallicin的化合物、代号为Baricitinib的化合物、代号为Buparlisib的化合物、代号为cobicistat的化合物、代号为Elacytarabine的化合物、代号为GX15‑070的化合物、代号为Iniparib的化合物、代号为Ixazomib的化合物、代号为KRN 7000的化合物、代号为linezolid的化合物、代号为Linsitinib的化合物、代号为Nintedanib的化合物、代号为Motesanib的化合物、代号为Voxtalisib的化合物、代号为Vatalanib的化合物、代号为Pilaralisib的化合物、代号为ONXO912的化合物、代号为Tivozanib的化合物、代号为PF‑03084014的化合物、代号为Verosudil的化合物、代号为TG‑101348的化合物、代号为Tivantinib的化合物、代号为Paritaprevir的化合物、代号为sonidegib的化合物、代号为Rociletinib的化合物、代号为Trametinib的化合物、代号为Regorafenib的化合物、代号为Evofosfamide的化合物、代号为Veliparib的化合物、代号为volasertib的化合物、代号为simeprevir的化合物、代号为vismodegib的化合物、代号为pomalidomide的化合物、代号为idelalisib的化合物、代号为BEZ2235的化合物、代号为GDC‑0941的化合物、代号为XL147的化合物、代号为MK2206的化合物、达帕菲尼、代号为BMS‑908662的化合物、代号为C1‑1040的化合物、代号为GSK1120212的化合物、代号为NVP‑AEW541的化合物、代号为Tivozanib的化合物、代号为masitinib的化合物、代号为SCH 900105的化合物、代号为Foretinib的化合物、代号为RO5126766的化合物、代号为Cyclopentanthraquinones的化合物、代号为F 14512的化合物、代号为Sitafloxacin的化合物、代号为Elinafide的化合物、代号为KW 2170的化合物、代号为Lucanthone的化合物、代号为Sabarabicin的化合物、代号为Pixantrone的化合物、西地尼布、莫替沙尼、帕泊昔布、罗拉吡坦、达比加群酯、去乙酰基长春碱单酰肼、丁氧哌烷、利匹韦林、顺铂、螺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、米铂、奈达铂、庚铂、洛铂、环铂、草酸铂、甲啶铂、代号为BBR‑3464的化合物、5，6‑二甲基吨酮‑4‑乙酸、土槿皮乙酸、灵芝酸、齐墩果酸、大黄酸、9‑顺式维甲酸、桦木酸、维生素E琥珀酸单酯、全反式维甲酸、双氯芬酸、卡谷氨酸、奥贝胆酸、脱氧胆酸、氨己烯酸、亮丙瑞林、雨蛙素、普兰林肽、促肾上腺皮质激素、杆菌肽、特立帕肽、戈舍瑞林、艾塞那肽、安替安吉肽、米伐木肽、罗米地辛、酪丝缬肽、西夫韦肽、艾博卫泰、酪丝亮肽、多尼培南、阿齐沙坦、后叶催产素、环孢菌素、普罗瑞林、他替瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、色氨瑞林、生长抑素、分泌素、奥曲肽、齐考诺肽、恩夫韦肽、兰瑞肽、伐普肽、司格列肽、替度鲁肽、利那洛肽、西那普肽、帕瑞肽、曲普瑞林、替莫瑞林、利拉鲁肽、贝沙罗汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、苯达莫司汀、美法仑、氯尼达明、阿曲生坦、美法仑、舒林砜、培美曲塞、氮甲、地诺前列酮、卡前列素、前列地尔、吉非贝齐、西鲁瑞韦、抑肽素、格拉替雷、芦西纳坦、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、地拉罗司、氟喹诺酮、普拉曲沙、代号为Voreloxin的化合物、代号为AKR501的化合物、代号为CPI‑613的化合物、代号为MKO429的化合物、代号为IDN‑6556的化合物、坦诺司他、马马司他、普啉司他、代号为alisertib的化合物、西仑吉肽、阿加曲班、达比加群、青蒿琥酯、安立生坦、艾曲波帕、缬沙坦、莫西沙星、萘普生、伊卢多啉、格拉替雷、替罗非班、地拉罗司、头孢他啶、左旋多巴、卡别多巴、贝西沙星、非布索坦、普卢利沙星、头孢比普酯、头孢吡普、加巴喷丁酯、美沙拉嗪、艾替班特、利那洛肽、贝达喹啉、沙库必曲、依匹哌唑、多尼培南、巨大戟醇甲丁烯酸酯、屈昔多巴、代号为lumacaftor的化合物、代号为MLN9708的化合物、代号为Sacubitril的化合物、代号为rigosertib的化合物、代号为Vosaroxin的化合物、代号为Orantinib的化合物、卡柔比星、阿柔比星、伊巴他滨、加洛他滨、安西他滨、来他替尼、英丙舒凡、甘露舒凡、利曲舒凡、曲奥舒凡、依考莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、阿雌莫司汀、吉美拉西、美多比星、奈柔比星、吡柔比星、罗多比星、沙柔比星、戊柔比星、佐柔比星、流柔比星、伊达比星、加柔比星、依索比星、地托比星、氨柔比星、伐托他滨、扎西他滨、替扎他滨、非西他滨、氟西他滨、氨莫司汀、厄洛替尼、培利替尼、三甲曲沙、依达曲沙、酮曲沙、奥替拉西、米托拉酮、硼替佐米；L是2‑氨基‑2‑羧基乙基、2‑氨基乙基、2‑三甲基胺基乙基阳离子、2、3‑二羟基丙基、分子量为200‑4000的无靶向端基的N‑聚乙二醇‑氨基乙基或分子量为200‑4000的端基为靶向基团的N‑聚乙二醇‑氨基乙基。