在化学疗法期间对正常细胞的瞬时保护

摘要

本发明涉及改善的化合物、组合物和方法，其瞬时保护健康细胞和尤其造血干细胞和祖细胞(HSPC)以及肾细胞免受与破坏DNA的化学治疗剂有关的破坏。在一个方面，公开了使用所公开的化合物改善对健康细胞的保护，所公开的化合物在向进行破坏DNA的化学治疗方案以治疗增生性病症的受试者施用时充当高度选择性并短暂、瞬时起作用的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK 4/6)抑制剂。

主权项

一种降低针对细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)复制非依赖性癌症或异常细胞增殖进行治疗的受试者中化学疗法对健康细胞的作用的方法，其中所述健康细胞是造血干细胞、造血祖细胞或肾上皮细胞，所述方法包括向所述受试者施用有效量的选自式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐：其中：Z为‑(CH₂)_x‑，其中x为1、2、3或4，或‑O‑(CH₂)_z‑，其中z为2、3或4；每一X独立地为CH或N；每一X′独立地为CH或N；X″独立地为CH₂、S或NH，经配置使得所述部分为稳定5元环；R、R⁸和R¹¹独立地为H、C₁‑C₃烷基或卤烷基、环烷基或含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的环烷基；‑(亚烷基)m‑C₃‑C₈环烷基、‑(亚烷基)_m‑芳基、‑(亚烷基)_m‑杂环基、‑(亚烷基)_m‑杂芳基、‑(亚烷基)_m‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑C(0)‑NR³R⁴；‑(亚烷基)_m‑0‑R⁵、‑(亚烷基)_m‑S(0)_n‑R⁵或‑(亚烷基)_m‑S(0)n‑NR³R⁴，其中任一者在化合价容许的情况下可以任选地独立地经一个或多个R基团取代，且其中两个结合于相同或相邻原子的R^x基团可以任选地组合形成环；每一R¹独立地为芳基、烷基、环烷基或卤烷基，其中所述烷基、环烷基和卤烷基中的每一者任选地在链中包括代替碳的O或N杂原子且相邻环原子上或相同环原子上的两个R¹连同其连接的环原子任选地形成3‑8元环；y为0、1、2、3或4；R²为‑(亚烷基)_m‑杂环基、‑(亚烷基)_m‑杂芳基、‑(亚烷基)_m‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑C(O)‑NR³R⁴；‑(亚烷基)_m‑C(O)‑O‑烷基；‑(亚烷基)_m‑O‑R⁵、‑(亚烷基)_m‑S(O)_n‑R⁵或‑(亚烷基)_m‑S(O)_n‑NR³R⁴，其中任一者在化合价容许的情况下可以任选地独立地经一个或多个R^x基团取代，且其中两个结合于相同或相邻原子的R^x基团可以任选地组合形成环且其中m为0或1且n为0、1或2；R³和R⁴每次出现时独立地为：(i)氢或(ii)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任一者在化合价容许的情况下可以任选地独立地经一个或多个R^x基团取代，且其中两个结合于相同或相邻原子的R^x基团可以任选地组合形成环；或R³和R⁴连同其连接的氮原子可以组合形成在化合价容许的情况下任选地独立地经一个或多个R^x基团取代的杂环，且其中两个结合于相同或相邻原子的R^x基团可以任选地组合形成环；R⁵和R⁵*每次出现时为(i)氢或(ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任一者在化合价容许的情况下可以任选地独立地经一个或多个R^x基团取代；R^x每次出现时独立地为卤基、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、‑(亚烷基)_m‑OR⁵、‑(亚烷基)_m‑O‑亚烷基‑OR⁵、‑(亚烷基)_m‑S(O)_n‑R⁵、‑(亚烷基)_m‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑CN、‑(亚烷基)_m‑C(O)‑R⁵、‑(亚烷基)_m‑C(S)‑R⁵、‑(亚烷基)_m‑C(O)‑OR⁵、‑(亚烷基)_m‑O‑C(O)‑R⁵、‑(亚烷基)_m‑C(S)‑OR⁵、‑(亚烷基)_m‑C(O)‑(亚烷基)_m‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑C(S)‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑N(R³)‑C(O)‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑N(R³)‑C(S)‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑N(R³)‑C(O)‑R⁵、‑(亚烷基)_m‑N(R³)‑C(S)‑R⁵、‑(亚烷基)_m‑O‑C(O)‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑O‑C(S)‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑SO₂‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑N(R³)‑SO₂‑R⁵、‑(亚烷基)_m‑N(R³)‑SO₂‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑N(R³)‑C(O)‑OR⁵₎、‑(亚烷基)_m‑N(R³)‑C(S)‑OR⁵或‑(亚烷基)_m‑N(R³)‑SO₂‑R⁵；其中：所述烷基、卤烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可以进一步独立地经一个或多个以下各基取代：‑(亚烷基)_m‑CN、‑(亚烷基)_m‑OR⁵*、‑(亚烷基)_m‑S(O)_n‑R⁵*、‑(亚烷基)_m‑NR³*R⁴*、‑(亚烷基)_m‑C(O)‑R⁵*、‑(亚烷基)_m‑C(＝S)R⁵*、‑(亚烷基)_m‑C(＝O)OR⁵*、‑(亚烷基)_m‑OC(＝O)R⁵*、‑(亚烷基)_m‑C(S)‑OR⁵*、‑(亚烷基)_m‑C(O)‑NR³*R⁴*、‑(亚烷基)_m‑C(S)‑NR³*R⁴*、‑(亚烷基)_m‑N(R³*)‑C(O)‑NR³*R⁴*、‑(亚烷基)_m‑N(R³*)‑C(S)‑NR³*R⁴*、‑(亚烷基)_m‑N(R³*)‑C(O)‑R⁵*、‑(亚烷基)_m‑N(R³*)‑C(S)‑R⁵*、‑(亚烷基)_m‑O‑C(O)‑NR³*R⁴*、‑(亚烷基)_m‑O‑C(S)‑NR³*R⁴*、‑(亚烷基)_m‑SO₂‑NR³*R⁴*、‑(亚烷基)_m‑N(R³*)‑SO₂‑R⁵*、‑(亚烷基)_m‑N(R³*)‑SO₂‑NR³*R⁴*、‑(亚烷基)_m‑N(R³*)‑C(O)‑OR⁵*、‑(亚烷基)_m‑N(R³*)‑C(S)‑OR⁵*或‑(亚烷基)_m‑N(R³*)‑SO₂‑R⁵*，n为0、1或2，且m为0或1；R³*和R⁴*每次出现时独立地为：(i)氢或(ii)烷基、烯基、炔基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任一者在化合价容许的情况下可以任选地独立地经一个或多个R^x基团取代；或R³*和R⁴*连同其连接的氮原子可以组合形成在化合价容许的情况下任选地独立地经一个或多个R^x基团取代的杂环；且R⁶为H或低级烷基、‑(亚烷基)m‑杂环基、‑(亚烷基)_m‑杂芳基、‑(亚烷基)_m‑NR³R⁴、‑(亚烷基)_m‑C(0)‑NR³R⁴；‑(亚烷基)_m‑0‑R⁵、‑(亚烷基)_m‑S(0)_n‑R⁵或‑(亚烷基)_m‑S(0)_n‑NR³R⁴，其中任一者在化合价容许的情况下可以任选地独立地经一个或多个R^x基团取代，且其中两个结合于相同或相邻原子的R^x基团可以任选地组合形成环；且R¹⁰为(i)NHR^A，其中R^A为未经取代或经取代的C₁‑C₈烷基、环烷基烷基或‑TT‑RR、C₁‑C₈环烷基或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的环烷基；TT为未经取代或经取代的C₁‑C₈烷基或C₃‑C₈环烷基连接基团；且RR为羟基、未经取代或经取代的C₁‑C₆烷氧基、氨基、未经取代或经取代的C₁‑C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁‑C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆‑C₁₀芳基、包含一个或两个5或6元环和1‑4个选自N、O和S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃‑C₁₀碳环或包含一个或两个5或6元环和1‑4个选自N、O和S的杂原子的未经取代或经取代的杂环；或(ii)‑C(O)‑R¹²或‑C(O)O‑R¹³，其中R¹²为NHR^A或R^A且R¹³为R^A。