新颖三环化合物

摘要

明提供一种式(I)化合物：

其医药学上可接受之盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体及异构体，其中代号如本文中定义。本发明之化合物适用于治疗免疫及致癌病症。

主权项

一种式(Ia)化合物或其医药学上可接受之盐或立体异构体之用途，

其系用于制备在有需要之个体中治疗或改善疾病或病状之药物，其中该疾病或病状为类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣、全身性发作青少年类风湿性关节炎、克罗恩氏病、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、葡萄膜炎或溃疡性结肠炎，其中R1及R2各自独立地为氢、氘、-N(Ra)(Rb)、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NO2、-C(O)ORa、-CN、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)(Rb)、-C(O)Ra、-C(OH)RaRb、-N(Ra)S(O)2-Rb、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-CF3、-OCF3、视情况经取代之(C1-C6)烷基、视情况经取代之(C2-C6)烯基、视情况经取代之(C2-C6)炔基、视情况经取代之(C3-C10)环烷基、视情况经取代之(C1-C10)杂芳基、视情况经取代之(C1-C10)杂环基或视情况经取代之(C6-C10)芳基；R5为氢、氘、-N(Ra)(Rb)、卤素、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NO2、-C(O)ORa、-CN、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)(Rb)、-C(O)Ra、-C(OH)RaRb、-N(Ra)S(O)2-Rb、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-CF3、-OCF3、视情况经取代之(C1-C6)烷基、视情况经取代之(C2-C6)烯基、视情况经取代之(C2-C6)炔基、视情况经取代之(C3-
C10)环烷基、视情况经取代之(C1-C10)杂芳基、视情况经取代之(C1-C10)杂环基或视情况经取代之(C6-C10)芳基；其中在含有-N(Ra)(Rb)之部分中，氮、Ra及Rb可形成环，以致-N(Ra)(Rb)表示经由氮键联的视情况经取代之(C2-C10)杂环基或视情况经取代之(C1-C10)杂芳基；R3为视情况经取代之桥连(C5-C12)环烷基、视情况经取代之桥连(C2-C10)杂环基、视情况经取代之(C3-C10)环烷基、视情况经取代之(C3-C8)环烯基、视情况经取代之(C6-C10)芳基、视情况经取代之(C1-C10)杂芳基、视情况经取代之(C2-C10)杂环基；或R3为-A-D-E-G，其中：A为一键、-C(O)-、视情况经取代之(C1-C6)伸烷基、视情况经取代之(C2-C6)伸烯基、视情况经取代之(C2-C6)伸炔基、视情况经取代之(C3-C12)伸环烷基、视情况经取代之(C2-C6)伸杂环基、-C(O)N(Ra)-Re-、-N(Ra)C(O)-Re-、-O-Re-、-N(Ra)-Re-、-S-Re-、-S(O)2-Re-、-S(O)Re-、-C(O-Ra)(Rb)-Re-、-S(O)2N(Ra)-Re-、-N(Ra)S(O)2-Re-或-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-；D为视情况经取代之桥连(C5-C12)伸环烷基、视情况经取代之(C3-C10)伸环烷基、视情况经取代之桥连(C5-C10)伸环烯基、视情况经取代之(C3-C10)伸环烯基、视情况经取代之(C6-C10)伸芳基、视情况经取代之(C1-C10)伸杂芳基、视情况经取代之桥连(C2-C10)伸杂环基或视情况经取代之(C2-C10)伸杂环基；E为一键、-Re-、-Re-C(O)-Re-、-Re-C(O)C(O)-Re-、-Re-C(O)O-Re-、-Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re-、-Re-N(Ra)-C(O)C(O)-Re-、-Re-O-Re-、-Re-S(O)2-Re-、-Re-S(O)-Re-、-Re-S-Re-、-Re-N(Ra)-Re-、-Re-N(Ra)C(O)-Re-、-ReC(O)N(Ra)Re-、-Re-OC(O)N(Ra)-Re-、-Re-N(Ra)C(O)ORe-、-Re-OC(O)-Re、-Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-、-Re-
N(Ra)S(O)2-Re-或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-；或
E为；
其中在所有情况下，E均键联于D中之碳或氮原子；G为氢、氘、-N(Ra)(Rb)、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NO2、-C(O)ORa、-CN、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb、-N(Ra)C(O)ORb、-OC(O)N(Ra)、-N(Ra)C(O)N(Rb)2、-C(O-Ra)(Rb)2、-C(O)Ra、-CF3、-OCF3、-N(Ra)S(O)2Rb、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、视情况经取代之-(C1-C6)烷基、视情况经取代之-(C2-C6)烯基、视情况经取代之-(C2-C6)炔基、视情况经取代之-(C3-C10)环烷基、视情况经取代之-(C1-C10)杂芳基、视情况经取代之-(C1-C10)杂环基、视情况经取代之-(C6-C10)芳基、视情况经取代之-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基、视情况经取代之-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、视情况经取代之-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂芳基或视情况经取代之-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂环基；其中在含有-N(Ra)(Rb)之部分中，氮、Ra及Rb可形成环，以致-N(Ra)(Rb)表示经由氮键联的视情况经取代之(C2-C10)杂环基或视情况经取代之(C1-C10)杂芳基；Ra及Rb各自独立地为氢、氘、视情况经取代之(C1-C10)烷基、视情况经取代之(C2-C10)烯基、视情况经取代之(C2-C10)炔基、视情况经取代之(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、视情况经取代之(C3-C10)环烷基、视情况经取代之(C6-C10)芳基、视情况经取代之(C1-
C10)杂芳基、视情况经取代之(C1-C10)杂环基、视情况经取代之-(C1-C6)伸烷基-(C3-C10)环烷基、视情况经取代之-(C1-C6)伸烷基-(C6-C10)芳基、视情况经取代之-(C1-C6)伸烷基-(C1-C10)杂芳基或视情况经取代之-(C1-C6)伸烷基-(C1-C10)杂环基；且Re在每次出现时独立地为一键、视情况经取代之(C1-C10)伸烷基、视情况经取代之(C2-C10)伸烯基、视情况经取代之(C2-C10)伸炔基、视情况经取代之-(C1-C10)伸烷基-O-(C1-C10)伸烷基、视情况经取代之(C3-C10)伸环烷基、视情况经取代之(C6-C10)伸芳基、视情况经取代之(C1-C10)伸杂芳基或视情况经取代之(C1-C10)伸杂环基；其中该视情况选用的取代基独立为：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、卤素、卤化(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、-OH、-S-(C1-C8)烷基、-SH、-NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)2、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C8)烷基、-C(O)N((C1-C8)烷基)2、-NHC(O)H、-NHC(O)(C1-C8)烷基、-NHC(O)(C3-C8)环烷基、-N((C1-C8)烷基)C(O)H、-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2、-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)、-C(O)H、-C(O)(C1-C8)烷基、-CN、-NO2、-S(O)(C1-C8)烷基、-S(O)2(C1-C8)烷基、-S(O)2N((C1-C8)烷基)2、-S(O)2NH(C1-C8)烷基、-S(O)2NH(C3-C8)环烷基、-S(O)2NH2、-NHS(O)2(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C8)烷基、NHOH、NHO(C1-C8)烷基、-O-卤化(C1-C8)烷基、-S(O)2-卤化(C1-C8)烷基、-S-卤化(C1-C8)烷基、-(C1-C6)杂环、-(C1-C6)
杂芳基、-苯基、-NHC(O)O-(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(=NH)-(C1-C6)烷基、-C(=NOH)-(C1-C6)烷基或-C(=N-O-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基，及其中该杂环、杂环基或伸杂环基包括非芳环系统，其包括饱和或可含有一或多个不饱和单元之单环、双环、三环或螺环，且具有5至12个原子，包括选自氮、氧及硫之至少一个杂原子；且该杂芳基或伸杂芳基包括芳环系统，其包括单环、双环或三环，且具有5至12个原子，包括选自氮、氧及硫之至少一个杂原子。