多肽及相关化合物的透皮给药系统

摘要

本发明涉及具有通式(1)“结构式1”中的结构的新型带有正电荷的多肽及其相关化合物的前药的设计与合成。所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由标准的多肽合成方法制备。多肽前药分子中带正电荷的氨基不仅使药物在水中可溶，而且还可结合生物膜磷酸盐端基上的负电荷从而推动药物进入细胞质。前药分子中的亲脂性部分(通过将极性基团用亲脂性的烷基修饰)将会促进药物进入皮肤膜。实验结果显示超过40％的前药可以在几分钟内变回母肽结构。前药甚至可以很容易地穿过血脑屏障。多肽及相关化合物的透皮给药系统可使多肽激素在医药领域得到应用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。

主权项

通式(1)“结构式1”所表示的化合物，其中，X代表O，S或NH；X₁或X_n代表CO，SO，SO₂，PO(OR)，NO或无；Z_n或Z_n1代表H，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，CF₃，C₂F₅或C₃F₇；R_n代表氨基酸的任一脂肪族侧链，氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链，氨基酸的任一芳基侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基或胍基的侧链，氨基酸的任一含有羧基或酰胺基的侧链，任一1‑12个碳原子的烷基、1‑12个碳原子的烷氧基、1‑12个碳原子的烯基，1‑12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或者无；Y_x1，Y_x2或Y_n代表H，任一1‑12个碳原子的烷基、1‑12个碳原子的烷氧基、1‑12个碳原子的烯基，1‑12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，任一以下基团，或无；R_x1，R_x2，R_x3，R_x4，R_x5或R_xn代表H，O，任一1‑12个碳原子的烷基、1‑12个碳原子的烷氧基、1‑12个碳原子的烯基，1‑12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无；A^‑代表Cl^‑，Br^‑，F^‑，I^‑，AcO^‑，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......；所有R，‑(CH₂)_n‑或‑(CH₂)_m‑基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH₂基团可以被O，S或NH取代；氨基酸可以是L‑构型或D‑构型；多肽序列中的一个或多个氨基酸残基可以被非天然氨基酸如β‑氨基酸、2‑萘基丙氨酸，任一烷基、烷氧基、烯基，炔基，芳基或杂芳基取代；多肽链上氨基酸中的氨基和羧基可以通过酰胺键桥形成均环肽，多肽链上的半胱氨酸、同型半胱氨酸或其它氨基酸上的巯基可以通过二硫键桥形成杂环肽。