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一种卡格列净的制备方法，其特征是，(1)以DMF为溶剂，采用苯甲酰氯对主原料SM1的羟基进行保护反应得到中间体I；(2)以乙腈为溶剂，中间体I在亚磷酸三甲酯作用下脱除甲氧基得到中间体II；(3)以四氢呋喃和无水乙醇或甲醇为溶剂，中间体II在甲醇钠作用下脱除苯甲酰基保护得到卡格列净；其中，SM1为甲基1‑C‑(3‑{[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基]甲基}‑4‑甲基苯基)‑D‑吡喃葡萄糖苷；中间体I为(2S,3S,4R,5R,6R)‑6‑(苯甲酰基甲基)‑3,4,5‑三基三苯甲酰基‑2‑{3‑[(5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基)甲基]‑4‑甲基苯基}‑2‑甲氧基四氢‑2H‑吡喃葡萄糖苷；中间体II为(2S,3S,4R,5R,6R)‑6‑(苯甲酰基甲基)‑3,4,5‑三基三苯甲酰基‑2‑{3‑[(5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基)甲基]‑4‑甲基苯基}‑2H‑吡喃葡萄糖苷；具体包括以下步骤：(1)反应容器中加入溶剂DMF和主原料SM1，搅拌溶解至料液澄清，待料液澄清后加入苯甲酰氯，室温反应3～5h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到中间体I；所述苯甲酰氯与主原料SM1的摩尔比为4.0～6.0：1；(2)将中间体I用乙腈溶解后，加入亚磷酸三甲酯，加毕后升温至回流，保温反应6～10h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后加入甲醇，搅拌升温至回流并保温1.5～2.5小时，然后降温至5～15℃进行保温析晶3～6h，抽滤，烘干得到中间体II；所述亚磷酸三甲酯与中间体I的摩尔比为1.5～3：1；(3)将步骤(2)所得中间体II以四氢呋喃和无水乙醇或甲醇溶解后，加入甲醇钠，30～50℃搅拌反应2～4h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到粗品卡格列净，该粗品由乙酸异丙酯或丙酮溶解后滴加至纯化水中，搅拌析晶8～12h，抽滤得到成品卡格列净成品；所述甲醇钠与中间体II的摩尔比为2～5：1；所述四氢呋喃和无水乙醇或甲醇的体积比为1：1.5～2.5。 |
