治疗肝病的水飞蓟宾二偏琥珀酸酯异构体

摘要

本发明涉及用于治疗肝病的水飞蓟宾二偏琥珀酸酯异构体。具体讲，本发明提供了一种化合物，其为两种或两种以上的以下式I化合物异构体的组合：其中各个X各自独立地表示氢或金属离子。本发明还提供了制备所述化合物的方法以及所述化合物的制药用途。本发明化合物具有积极的生物和/或物理和/或化学方面的效果。

主权项

一种化合物，其为以下式I化合物中由苯并二氧六环上的两个手性碳原子处所形成的两种异构体的组合：其中各个X各自独立地表示氢、钠离子、钾离子、锂离子、镁离子或钙离子；该化合物照以下规定的高效液相色谱法测定，其在色谱图中按出峰先后顺序依次出现称之为第一色谱峰或称为G峰和第二色谱峰或称为H峰的两个主要色谱峰，所述第一色谱峰和第二色谱峰两者的峰面积之和占总峰面积的95％以上；所述第一色谱峰峰面积是所述第二色谱峰峰面积的0.8～1.2倍；所述高效液相色谱法是以水飞蓟宾为参比品，并以水飞蓟宾的A峰作为计算相对保留时间的参比峰；所述第一色谱峰的相对保留时间为2.55～3.05，所述第二色谱峰的相对保留时间为2.95～3.45，并且所述第一色谱峰和第二色谱峰在所述高效液相色谱法测定条件下二者的分离度大于1.0；所述高效液相色谱法测定相对保留时间、色谱纯度和峰面积比是按包括如下的方式进行的：(i)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液和甲醇以体积比50：50的混合物为流动相，其中所述0.05mol/L磷酸二氢钠溶液用磷酸调pH值至4.0，检测波长为288nm，柱温为30℃；取参比品水飞蓟宾适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含水飞蓟宾200μg的溶液，作为参比品贮备液；另取该参比品贮备液用流动相稀释成20μg/ml的溶液，作为系统适用性试验溶液，取该系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；该色谱图中按出峰先后顺序依次出现称之为A峰和B峰的两个主要色谱峰，调整A峰的保留时间在6‑9min之间，并且A峰和B峰的分离度大于1.5；(ii)色谱纯度和峰面积比测定法：取所述化合物适量，加流动相溶解并制成浓度为0.5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；采用所述(i)色谱条件与系统适用性试验中的方法，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分H色谱峰的峰高约为满量程的20％；精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至H色谱峰保留时间的2倍；供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液色谱图中H色谱峰面积0.05倍的色谱峰忽略不计；记录供试品溶液色谱图中主峰G峰和H峰的峰面积以及各杂质峰面积，G峰和H峰的峰面积之和除以全部峰面积之和的百分数，即为所述化合物色谱纯度，另外以G峰峰面积除以H峰峰面积可以算得G峰和H峰的峰面积比；(iii)相对保留时间的测定：取所述化合物适量，加流动相溶解并制成浓度为0.5mg/ml的溶液，作为供试品贮备液；精密量取供试品贮备液1ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，制成包含所述化合物浓度约为50μg/ml的溶液，作为供试品测试溶液I；另精密量取供试品贮备液1ml和参比品贮备液2.5ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，制成包含所述化合物和参比品水飞蓟宾浓度分别约为50μg/ml的溶液，作为供试品测试溶液II；精密量取20μl的供试品测试溶液II，注入液相色谱仪，记录色谱图至H色谱峰保留时间的2倍；记录色谱图中由水飞蓟宾产生的两个主要色谱峰A峰和B峰以及由所述化合物产生的两个主要色谱峰G峰和H峰的保留时间，用G峰的保留时间除以A峰的保留时间即为G峰的相对保留时间，用H峰的保留时间除以A峰的保留时间即为H峰的相对保留时间。