硫醇基官能化试剂及其用途

摘要

本发明公开了用聚(亚烷基二醇)分子和聚糖基团对多肽进行官能化的试剂和方法，其基于包含具有乙烯基取代基的含氮芳香杂环的官能化试剂，所述乙烯基取代基能与天然存在于所述多肽中的或者引入所述多肽中的一个或更多个硫醇基反应(例如利用一个或更多个半胱氨酸残基的硫醇基)。所述官能化试剂与聚(亚烷基二醇)分子(例如聚乙二醇(PEG)分子)或聚糖基团共价连接，使得所述乙烯基与所述多肽中硫醇基之间的反应将所述多肽与所述聚(亚烷基二醇)分子和/或所述聚糖基团共价连接。

主权项

一种用于修饰具有至少一个反应性硫醇基的治疗性多肽的方法，所述方法包括使所述治疗性多肽与包含具有乙烯基取代基的含氮芳香杂环的官能化试剂相接触，所述乙烯基取代基能够与所述治疗性多肽的至少一个硫醇基反应，其中所述官能化试剂与聚糖基团共价连接，使得所述官能化试剂的乙烯基取代基与所述治疗性多肽的硫醇基反应，从而使所述聚糖基团与所述治疗性多肽共价连接，其特征在于所述官能化试剂以下述通式之一表示：其中：至少R₁以及任选地R₂与聚糖基团共价连接；并且进一步地其中：R₁以及任选地R₂独立地选自：‑(CH₂)_n‑Z‑(CH₂)_o‑C(O)‑R，其中Z是S或NH，n是0至10，o是0至10，并且其中R是氢、聚(亚烷基二醇)分子或聚糖基团；或者‑(CH₂)_n‑Z‑(CH₂)_o‑R，其中Z是S或NH，n是0至10，o是0至10，并且其中R是氢、聚(亚烷基二醇)分子或聚糖基团；或者‑C(O)‑Z‑(CH₂)_o‑R，Z是S或NH，o是0至10，并且其中R是氢、聚(亚烷基二醇)分子或聚糖基团；或者‑(CH₂)_n‑Z‑C(O)‑(CH₂)_o‑R，其中Z是S或NH，n是0至10，o是0至10，并且其中R是氢、聚(亚烷基二醇)分子或聚糖基团；或者‑Y‑(CH₂)_n‑Z‑C(O)‑(CH₂)_o‑R，其中Y是芳基基团、S或NH，Z是NH，n是0至10，o是0至10，并且其中R是氢、聚(亚烷基二醇)分子或聚糖基团；或者‑Y‑R，其中Y是S，R是氢、聚糖、聚(亚烷基二醇)分子、芳基或C_1‑10烷基；前提是当R₂不与聚(亚烷基二醇)分子或聚糖基团相连时，其可另外选自氢或吸电子基团；其中所述聚糖是用于使所述治疗性多肽糖基化的碳水化合物基团。