磷酸肌酸钠的制备方法

摘要

本发明公开了一种磷酸肌酸钠的制备方法。该方法首先以肌酐和三氯氧磷为原料进行加热回流反应，反应后蒸出过量三氯氧磷，得到中间产物氯代磷酸肌酐；在中间产物中加入冰水、调节其温度，并加入氢氧化钠溶液进行水解反应，水解反应后加入732阳离子树脂进行提纯除杂，然后通过加入乙醇使其产物结晶析出，得到磷酸肌酸钠粗品；所得磷酸肌酸钠粗品以纯化水溶解，并加活性炭脱色，所得滤液加乙醇析晶，即得磷酸肌酸钠一精品，然后再次溶解脱色析晶，进行二次精制，即得本发明产品磷酸肌酸钠二精品。利用本发明技术方案制备磷酸肌酸钠，操作简单，所得产品杂质含量低，其纯度≥97%。

主权项

一种磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：（1）氯代磷酸肌酐的制备：以肌酐和三氯氧磷为原料，肌酐与三氯氧磷二者之间加入的质量比为1:25～40，按照原料之间的比例称取原料肌酐和三氯氧磷，首先将原料肌酐加入反应容器中，然后加入三氯氧磷进行搅拌加热，加热至105～108℃进行回流反应，回流反应至肌酐完全溶解，肌酐完全溶解后继续进行回流反应30～35分钟，回流反应结束后降温至25～35℃，得到反应液；将反应液利用减压蒸馏装置进行常规蒸馏分离，蒸馏出过量的三氯氧磷，蒸馏后得到的蒸馏底物为中间产品氯代磷酸肌酐；所述在减压蒸馏过程中以循环水真空泵进行减压，蒸馏过程中控制外部加热温度，使其温度≤45℃；（2）磷酸肌酸钠粗品的制备：在步骤（1）所得蒸馏底物中加入冰水，蒸馏底物与冰水二者之间加入量的比例为1g：0.8～1.2ml，将加入冰水后的反应液温度降至‑5～0℃，在不断搅拌下滴加浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液进行水解反应，蒸馏底物与氢氧化钠溶液二者之间加入量的比例为1g：1.2～1.8ml，滴加氢氧化钠溶液过程中控制反应液的温度为4～0℃，氢氧化钠溶液加完后继续搅拌至完全溶解，然后在0～4℃条件下继续搅拌反应1～1.5小时；反应结束后加热反应液至45～50℃，在此温度条件下搅拌2～5ｈ，然后冷却至室温；冷却室温后在不断搅拌的条件下缓慢加入732阳离子树脂至反应液pH值为8～9，进行提纯除杂，然后过滤除去732阳离子树脂，得到滤液；所得滤液中加入针用活性炭搅拌40～50分钟，进行脱色除杂，所述针用活性炭的用量占滤液总量的1～3%，然后在搅拌条件下加入占滤液体积35～38%的乙醇，加入乙醇后过滤除掉针用活性炭，得到脱色后的滤液；搅拌条件下在脱色后的滤液中加入占其体积43～46%的乙醇，加入乙醇后降温至‑3～‑5℃，并继续搅拌，采用超声波探头进行加速成核析晶，待结晶析出停止搅拌，在‑10℃条件下静置13～16小时，静置后抽滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；（3）磷酸肌酸钠粗品的精制：第一次精制：室温条件下将步骤（2）所得磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于纯化水中，磷酸肌酸钠湿品与纯化水二者之间加入的比例关系为1g：4～6ml，溶解完全后加入针用活性炭搅拌40～50min，磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比1：0.13～0.16，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：8～10ml，乙醇加入后降温至‑3～‑5℃，在搅拌条件下利用超声波探头进行加速成核，至结晶析出，停止搅拌，在‑10℃条件下静置15～17小时，静置后抽滤得到初次精制的磷酸肌酸钠湿品；第二次精制：室温条件下将初次精制的磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于注射用水中，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与注射用水二者之间的比例为1g：4～6ml，完全溶解后加入针用活性炭搅拌40～50min，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比为1：0.15～0.18，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：6～8ml，乙醇加入后降温至‑3～‑5℃，待结晶析出时停止搅拌，在‑10℃条件下静置15～17小时，静置后抽滤得到精制磷酸肌酸钠湿品，将湿品进行真空干燥，其真空度为0.095MPa，干燥温度为20～30℃，干燥时间为5～8小时；干燥后得到产品磷酸肌酸钠，得到产品磷酸肌酸钠中的水分含量为22～25%。