可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的合成方法

摘要

本发明公开了一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的合成方法，其路线如下所示：本发明具有原料易得、操作简便、收率较高、成本较低、终产品纯度较高、质量易控等优点，比较适合工业化生产。

主权项

一种石杉碱甲的合成方法，其特征在于，包括步骤：(1)化合物2的制备1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮、四氢吡咯和冰醋酸反应后，加入丙烯腈再进行反应，得到化合物2；(2)化合物3的制备在惰性气体下，化合物2与硅胶负载硫酸催化剂反应，得到化合物3；(3)化合物4的制备在水和非水溶性有机溶剂的混和体系、无机碱、相转移催化剂和水溶性银盐中，化合物3与甲基化试剂反应，得到化合物4；(4)化合物5的制备在相转移催化剂下，化合物4与酸性水溶液反应，得到化合物5；(5)化合物6的制备在惰性气体下，化合物5与碳酸二异丙酯和强碱反应，得到化合物6；其中，强碱包括：氢化钠或氢化钾中的一种或其混合物；(6)化合物7的制备在惰性气体、非质子溶剂、Tanaiphos磷配体、钯催化剂和有机碱存在下，1,3‑二亚甲丙二醇二三氯乙酸酯和化合物6反应，得到化合物7；(7)化合物8的制备在溶剂下，酸和化合物7反应，得到化合物8；其中，溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚中的一种或多种；(8)化合物9的制备在惰性气体和溶剂下，乙基化witting试剂、强碱和化合物8反应，得到化合物9；其中，溶剂包括：无水四氢呋喃；乙基化witting试剂包括：三苯基乙基溴化膦、三苯基乙基氯化膦中的一种或其混合物；强碱包括：正丁基锂或正己基锂中的一种或其混合物；(9)化合物10的制备在非质子溶剂、催化异构反应的引发剂和自由基引发剂下，化合物9与苯硫酚衍生物反应，得到化合物10；其中，催化异构反应的引发剂包括：锌粉；(10)化合物11的制备在溶剂下，化合物10与无机碱反应，得到化合物11；其中，溶剂包括：水、水与质子溶剂的混合物、非质子溶剂中的一种或多种；(11)化合物12的制备在非质子溶剂或不存在溶剂下，化合物11与三乙胺和酰基叠氮化试剂反应，得到化合物12；(12)化合物13的制备化合物12与甲醇反应，得到化合物13；(13)化合物1的制备在乙腈中，化合物13与三甲基氯硅烷和碘化物反应，得到石杉碱甲。