一种米拉贝隆的制备方法

摘要

本发明公开了一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：Ⅰ：结构式5的2-（2-氨基噻唑-4-）乙酸盐酸盐与氨基保护剂进行反应，得到结构式4的化合物；Ⅱ：结构式4的化合物与结构式3的化合物，在缩合剂与缚酸剂的存在下，进行缩合反应，得到结构式2的化合物。Ⅲ：结构式2的化合物与（R）-2-氨基-1-苯乙醇在缚酸剂的作用下进行取代反应，反应完全后，加入脱保护基试剂，脱去保护基得到结构式1的米拉贝隆。本发明合成工艺技术步骤少，方法简单，收率高，无需巨毒品和特殊设备，并适合工业大规模生产。

主权项

一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：Ⅰ：结构式5的2‑(2‑氨基噻唑‑4‑)乙酸盐酸盐与氨基保护剂进行反应，得到结构式4的化合物；其中，R为烷氧羰基类或烷基类保护基团；Ⅱ：结构式4的化合物与结构式3的化合物，在缩合剂与缚酸剂的存在下，进行缩合反应，其中，X＝Cl、Br或I，得到结构式2的化合物；Ⅲ：结构式2的化合物与(R)‑2‑氨基‑1‑苯乙醇在缚酸剂的作用下进行取代反应，反应完全后，加入脱保护基试剂，脱去保护基得到结构式1的米拉贝隆；具体化学反应式如下所示：所述的步骤Ⅰ中，氨基保护剂为：烷氧羰基类氨基保护剂、烷基类氨基保护剂中的一种或几种，所述烷氧羰基类为：苄氧羰基、芴氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基中的一种或多种；所述烷基类为：三苯甲基、2,4‑二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基中的一种或几种；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、1,4二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、水中的一种或几种，2‑(2‑氨基噻唑‑4‑)乙酸盐酸盐与氨基保护剂的摩尔比为1：1～1：2；所述步骤Ⅲ中，结构式2的化合物与(R)‑2‑氨基‑1‑苯乙醇的摩尔比为1:1.1～1:1.5；反应温度为20～80℃；所用缚酸剂为N‑甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4‑二甲基氨基吡啶、N,N‑二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；反应溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、1,4二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种。