一种5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备方法

摘要

本发明公开了一种5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，以乙酰乙酸苄酰胺作为原料，与1，2-二氯乙烷反应得到3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺，3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺用NBS溴化得到1-溴-3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺，经碱性条件作用下环化得到5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4，7-二酮，进一步与盐酸羟胺形成肟类化合物4-氧代-5-苄基-7-肟-5-氮杂螺[2.4]庚烷，用NaBH₄和三氟化硼乙醚还原得到5-苄基-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，运用拆分剂L-樟脑磺酸进行手性拆分得到5-苄基-7(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷，经与二碳酸二叔丁酯反应后得到5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷。本发明中间体羰基无需保护，原料易得，工艺路线简单，适合工业化生产。

主权项

一种5‑苄基‑7(S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，其特征在于是通过以下的步骤实现的：(1)以乙酰乙酸苄酰胺II作为原料，在无水二甲基甲酰胺和碳酸钾的作用下与1，2‑二氯乙烷反应得到3‑环丙基乙酰乙酸苄酰胺III；(2)3‑环丙基乙酰乙酸苄酰胺III采用NBS直接溴化得到1‑溴‑3‑环丙基乙酰乙酸苄酰胺IV；(3)1‑溴‑3‑环丙基乙酰乙酸苄酰胺IV经碱性条件作用下环化得到5‑苄基‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷‑4，7‑二酮V；(4)5‑苄基‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷‑4，7‑二酮V在吡啶的作用下与盐酸羟胺形成肟类化合物4‑氧代‑5‑苄基‑7‑肟‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷VI；(5)4‑氧代‑5‑苄基‑7‑肟‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷VI在溶剂中采用NaBH₄和三氟化硼乙醚还原得到5‑苄基‑7‑氨基‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷VII；(6)5‑苄基‑7‑氨基‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷VII在溶剂中运用拆分剂L‑樟脑磺酸进行手性拆分得到5‑苄基‑7(S)‑氨基‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷VIII；(7)5‑苄基‑7(S)‑氨基‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷VIII在溶剂中经与二碳酸二叔丁酯反应后得到5‑苄基‑7(S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷I；其中，所述5‑苄基‑7(S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2，4]庚烷的合成路线如下：