N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物

摘要

本发明提供式I的化合物其中B、G、A、E、R¹、R²、R³、m和n如本文中定义的，其可用作I型受体酪氨酸激酶抑制剂，并且提供了其在治疗哺乳动物的过度增殖性疾病中的使用方法。

主权项

下式化合物或其可药用的盐，其中：A为O或S；G为N；E为：R¹为H或C₁‑C₁₂烷基；每个R²独立地为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、‑SR¹⁸、‑OR¹⁵、‑C(O)R¹⁵、‑C(O)OR¹⁵、‑NR¹⁴C(O)OR¹⁸、‑OC(O)R¹⁵、‑NR¹⁴SO₂R¹⁸、‑SO₂NR¹⁵R¹⁴、‑NR¹⁴C(O)R¹⁵、‑C(O)NR¹⁵R¹⁴、‑NR⁵C(O)NR¹⁵R¹⁴、‑NR¹³C(NCN)NR¹⁵R¹⁴、‑NR¹⁵R¹⁴、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、饱和或部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、C₃‑C₆环烷基‑C_1‑3烷基、‑S(O)_p(C₁‑C₁₂烷基)、‑S(O)_p(CR¹³R¹⁴)_q‑苯基、苯基、苯基‑C_1‑3烷基、5至6元杂芳基、5至6元杂芳基‑C_1‑3烷基、饱和或部分不饱和的3至8元杂环基、5至6元杂环基‑C_1‑3烷基、‑O(CR¹³R¹⁴)_q‑苯基、‑NR¹⁵(CR¹³R¹⁴)_q‑苯基、‑O(CR¹³R¹⁴)_q‑(5至6元杂芳基)、‑NR¹³(CR¹³R¹⁴)_q‑(5至6元杂芳基)、‑O(CR¹³R¹⁴)_q‑(3至8元杂环基)或‑NR¹⁵(CR¹³R¹⁴)_q‑(3至8元杂环基)，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、苯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、‑NR¹³SO₂R¹⁸、‑SO₂NR¹⁵R¹³、‑C(O)R¹⁵、‑C(O)OR¹⁵、‑OC(O)R¹⁵、‑NR¹³C(O)OR¹⁸、‑NR¹³C(O)R¹⁵、‑C(O)NR¹⁵R¹³、‑NR¹⁵R¹³、‑NR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹³、‑NR¹⁴C(NCN)NR¹⁵R¹³、^‑OR¹⁵、苯基、5至6元杂芳基、苯基‑C_1‑3烷基、5至6元杂芳基‑C_1‑3烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、和5至6元杂环基‑C_1‑3烷基，并且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、饱和的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、NR¹⁵R¹³和OR¹⁵；R³为Z，Z为：W和V独立地为O、NR⁶、S、SO、SO₂、CR⁷R⁸、CR⁸R⁹或C＝O；Y为S、SO、SO₂、CR⁷R⁸、或CR⁸R⁹、条件是，当W为O、NR⁶、S、SO、或SO₂时，则V为CR⁸R⁹，和当V为O、NR⁶、S、SO、或SO₂时，则W和Y各自为CR⁸R⁹；每个R⁶、R⁸、R^8a和R⁹独立地为氢、三氟甲基、C₁‑C₁₂烷基、饱的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、苯基、苯基‑C_1‑3烷基、5至6元杂芳基、5至6元杂芳基‑C_1‑3烷基、或5至6元杂环基‑C_1‑3烷基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、苯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、饱和的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、C₃‑C₆环烷基‑C_1‑3烷基、氰基、硝基、OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁶、SR¹⁵、S(＝O)R¹⁵、SO₂R¹⁵、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、苯基、5至6元杂芳基、苯基‑C_1‑3烷基、5至6元杂芳基‑C_1‑3烷基、和5至6元杂环基‑C_1‑3烷基；R⁷为氢、卤素、氰基、硝基、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、饱和的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、C₃‑C₆环烷基‑C_1‑3烷基、苯基、苯基‑C_1‑3烷基、5至6元杂芳基、5至6元杂芳基‑C_1‑3烷基、5至6元杂环基‑C_1‑3烷基、‑NR¹⁵SO₂R¹⁶、SO₂NR¹⁵R¹⁶、‑C(O)R¹⁵、‑C(O)OR¹⁵、‑OC(O)R¹⁵、‑NR¹⁵C(O)OR¹⁸、‑NR¹⁵C(O)R¹⁶、‑C(O)NR¹⁵R¹⁶、‑NR¹⁵R¹⁶、‑NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、‑OR¹⁵、‑S(O)R¹⁵、‑SO₂R¹⁵、或SR¹⁵，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、苯基、苯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、饱和的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、C₃‑C₆环烷基‑C_1‑3烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、‑NR¹⁵SO₂R¹⁶、SO₂NR¹⁵R¹⁶、‑C(O)R¹⁵、‑C(O)OR¹⁵、‑OC(O)R¹⁵、‑NR¹⁵C(O)OR¹⁸、‑NR¹⁵C(O)R¹⁶、‑C(O)NR¹⁵R¹⁶、‑NR¹⁵R¹⁶、‑NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、‑OR¹⁵、‑S(O)R¹⁵、‑SO₂R¹⁵、SR¹⁵、苯基、苯基‑C_1‑3烷基、5至6元杂芳基、5至6元杂芳基‑C_1‑3烷基、和5至6元杂环基‑C_1‑3烷基；R¹³和R¹⁴独立地为氢或C₁‑C₁₂烷基，或R¹³和R¹⁴与它们连接的原子一起形成饱和的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基环或部分不饱和的3至8元杂环基环，其中所述烷基、环烷基和杂环基部分任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、氧代、OR^a、NR^aR^b、NR^aOR^b、NR^aCO₂R^b、NR^aCOR^b、SO₂NR^aR^b、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、S‑S‑R^a、C(＝O)R^a、C(＝O)OR^a、OC(＝O)R^a、C(＝O)NR^aR^b、NR^aC(＝O)R^b、和NR^aC(＝O)NR^bR^c；R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地为H、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、C₁‑C₁₂杂烷基、C₂‑C₁₂杂烯基、C₂‑C₁₂杂炔基、饱和的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、C₅‑C₆环烷基‑C_1‑3烷基、苯基、苯基‑C_1‑3烷基、5至6元杂芳基、5至6元杂芳基‑C_1‑3烷基、或5至6元杂环基‑C_1‑3烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、苯基、苯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、C₁‑C₁₂杂烷基、C₂‑C₁₂杂烯基、C₂‑C₁₂杂炔基、饱和的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、氧代、OR^a、NR^aR^b、NR^aOR^b、NR^aCO₂R^b、NR^aCOR^b、SO₂NR^aR^b、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、S‑S‑R^a、C(＝O)R^a、C(＝O)OR^a、OC(＝O)R^a、C(＝O)NR^aR^b、NR^aC(＝O)R^b和NR^aC(＝O)NR^bR^c；R¹⁸为CF₃、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、C₁‑C₁₂杂烷基、C₂‑C₁₂杂烯基、C₂‑C₁₂杂炔基、饱和的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、C₃‑C₆环烷基‑C_1‑3烷基、苯基、苯基‑C_1‑3烷基、5至6元杂芳基、5至6元杂芳基‑C_1‑3烷基、或5至6元杂环基‑C_1‑3烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、苯基、苯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、C₁‑C₁₂杂烷基、C₂‑C₁₂杂烯基、C₂‑C₁₂杂炔基、饱和的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、氧代、OR^a、NR^aR^b、NR^aOR^b、NR^aCO₂R^b、NR^aCOR^b、SO₂NR^aR^b、SR^a、SOR^a、SO₂R^a、S‑S‑R^a、C(＝O)R^a、C(＝O)OR^a、OC(＝O)R^a、C(＝O)NR^aR^b、NR^aC(＝O)R^b、NR^aC(＝O)NR^bR^c；R^a、R^b和R^c独立地为H、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、饱和的C₃‑C₁₀环烷基、部分不饱和的C₃‑C₁₀环烷基、饱和的3至8元杂环基、部分不饱和的3至8元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基；n为0、1、2、3、或4；q为0、1、2、3、4、或5；和p为0、1或2。