一种帕西瑞肽的制备方法

摘要

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种帕西瑞肽的制备方法。本发明所述制备方法通过改变片段偶联顺序得到H-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-OH，再进行液相环化、裂解得到目标产物帕西瑞肽粗品，纯化得到帕西瑞肽纯品。与现有技术相比，本发明所述制备方法液相环化时羧基的活化是Pro，相比羧基端Phe的消旋大大降低，HPLC未检测到消旋，从而提高帕西瑞肽纯品收率，适合于大规模产业化生产。

主权项

一种帕西瑞肽的制备方法，其特征在于，包括：步骤1：将Fmoc‑(4‑Boc‑NH‑C₂H₄‑NH‑CO‑O)Pro‑OH与固相载体偶联，得到Fmoc‑(4‑Boc‑NH‑C₂H₄‑NH‑CO‑O)Pro‑Resin；步骤2：Fmoc‑(4‑Boc‑NH‑C₂H₄‑NH‑CO‑O)Pro‑Resin依次偶联Fmoc‑Phe‑OH、Fmoc‑Tyr(4‑Bzl)‑OH、Fmoc‑Lys(Boc)‑OH、Fmoc‑DTrp(Boc)‑OH、Fmoc‑Phe‑OH，得到H‑Phg‑DTrp(Boc)‑Lys(Boc)‑Tyr(4‑Bzl)‑Phe‑{(4‑Boc‑NH‑C₂H₄‑NH‑CO‑O)Pro}‑Resin；步骤3：H‑Phg‑DTrp(Boc)‑Lys(Boc)‑Tyr(4‑Bzl)‑Phe‑{(4‑Boc‑NH‑C₂H₄‑NH‑CO‑O)Pro}‑Resin裂解得到全保护片段H‑Phg‑DTrp(Boc)‑Lys(Boc)‑Tyr(4‑Bzl)‑Phe‑(4‑Boc‑NH‑C₂H₄‑NH‑CO‑O)Pro‑OH；步骤4：将全保护片段H‑Phg‑DTrp(Boc)‑Lys(Boc)‑Tyr(4‑Bzl)‑Phe‑(4‑Boc‑NH‑C₂H₄‑NH‑CO‑O)Pro‑OH用有机溶剂溶解，加入活化剂进行液相环化得到环[Phg‑DTrp(Boc)‑Lys(Boc)‑Tyr(4‑Bzl)‑Phe‑(4‑Boc‑NH‑C₂H₄‑NH‑CO‑O)Pro]；步骤5：环[Phg‑DTrp(Boc)‑Lys(Boc)‑Tyr(4‑Bzl)‑Phe‑(4‑Boc‑NH‑C₂H₄‑NH‑CO‑O)Pro]裂解得到帕西瑞肽粗品；步骤6：帕西瑞肽粗肽纯化得到帕西瑞肽纯品；步骤2)所述偶联的偶联剂为DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIPEA、TBTU/HOBt/DIPEA或HBTU/HOBt/DIPEA。