具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其医药用途

摘要

通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”中这些新型的带正电荷的非甾体抗炎药的前药已被设计并合成。上述通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物可以由非甾体抗炎药的金属盐、有机碱盐或固定化碱盐与适当的卤化物反应制备。本发明中前药中的带正电的氨基大大地提高了这些药物在水中的溶解度，而且还可与生物膜的磷酸盐端基上的负电荷结合。因而，药物在生物膜或皮肤外侧的局部浓度会很高从而有利于这些前药从高浓度区域扩散到低浓度区域。这种结合可轻微扰乱生物膜从而为前药的脂溶性部分让出部分空间。当生物膜的分子移动时，由于前药的结合作用，生物膜会轻微被挤开一点缝隙。而这会使前药插入到生物膜中。在PH值7.4时，大约只有99％的氨基是被质子化的。当氨基没有被质子化时，前药中的氨基与生物膜的磷酸盐端基会分离，前药将完全进入生物膜中。当前药中的氨基移动到生物膜的另一侧并因此被质子化时，前药会被拉入细胞质，一种半液态的水溶液或悬浮液中。这些前药可以用于治疗和预防糖尿病(I-型和/或II-型)、血糖异常和血脂异常、中风、心肌梗塞和其它心脏及心血管疾病、阿尔兹海默症、帕金森氏病和其它神经退行性疾病、牛皮癣、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性肝炎、多发性硬化症(MS)、和其他自身免疫性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、眼咽肌营养不良(OPMD)、和其它肌肉异常、发炎的痔疮、隐窝炎、其他肛门直肠的炎症性状态、肛门瘙痒、前列腺炎、前列腺膀胱炎、静脉曲张、自身免疫性肝炎、自身免疫性肾炎、静脉炎和其它炎症、皮肤癌、乳腺癌、结肠-直肠癌、口腔癌、和其他癌症、疤痕、血管皮肤病变异常、胎记、黑痣(色素痣)、皮肤标记、老年斑(褐黄斑)和其它皮肤病。这些前药无需皮肤渗透促进剂即可直接透皮给药。

主权项

结构式2b所表示的化合物：其中，R代表支链或直链的‑(CH₂)_n‑，其中，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，在‑(CH₂)_n‑中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₆R₇替代；R₁代表支链或直链的‑(CH₂)_a‑、其中，a＝0、1、2、3、4、5或6，在‑(CH₂)_a‑中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₆R₇替代；R₂代表支链或直链的‑(CH₂)_b‑，其中，b＝0、1、2、3、4、5或6，在‑(CH₂)_b‑中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₆R₇替代；R₄代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₆R₇替代；R₅代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₇R₆替代；R₆代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₇R₅替代；R₇代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基，其中，任何CH₂可选地被O、S、CH＝CH、C≡C或CR₆R₅替代；X代表没有原子、O、NR₆或S；HA代表没有酸、HCl、HBr、HF、HI、HOAc、或柠檬酸，所有R、R₁、R₂或‑(CH₂)_n‑基团可选地是支链或直链，可选地含有Cl、Br、F、或I；所有R、R₁、R₂、R₈或‑(CH₂)_n‑基团可选地有手性或没有手性，如果有手性基团，可选地有一个或多个手性中心，可选地是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物；Ary‑代表，其中，R_x代表H，CH₃，CH₃O，HO，CH₃CH₂，CF₃，CHF₂，CH₂F，Cl，F，Br；X₁代表CH₂，S，O，NH或CO；X₃代表O，S或NR₈；R₈代表H，OH，Cl，F，Br，I，任一1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基；Y，Y₁，Y₂，Y₃，Y₄，Y₅或Y₆各自独立代表H，HO，R_yCOO，HS，NO₂，CN，CH₃COS，NH₂，R_yCONH，CH₃，CH₃CH₂，C₃H₇，C₄H₉，CH₃O，CH₃CH₂O，C₃H₇O，Cl，F，Br，I，CH₃S，CHF₂O，CF₃O，CF₃CF₂O，C₃F₇O，CF₃，CF₃CF₂，C₃F₇，C₄F₉，R_ySO₂，R_ySO，CH₃CO，或者CH₃CH₂CO；R_y代表H，任何1‑12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基或炔基；任何Ary‑可选地有手性或没有手性；如果Ary‑有手性，其可选地有一个或多个手性中心，可选地是单一的(R)或(S)对映体或者(R)和(S)对映体的混合物。