一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法

摘要

本发明涉及一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法。该方法以氨基保护的L-酪氨酸烷基酯为起始原材料，与溴乙烷进行烷基化反应，得到的产物再经硼氢化钠还原、烷基磺酰氯发生酯化，得到的反应产物再与乙二胺反应、经氯化氢脱除氨基保护基得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐。该制备方法操作简单，反应条件温和，安全可控，反应收率高，产品纯度好，更适合工业化生产。

主权项

一种S‑1‑(4‑乙氧基苄基)‑3‑氮杂戊烷‑1,5二胺三盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）在无机碱和碘化物存在下，氨基保护的L‑酪氨酸烷基酯（SM1）与溴乙烷在反应溶剂I中，于室温下反应4~6h，过滤，滤液蒸出溶剂得到化合物Ⅴ；所述溴乙烷与氨基保护的L‑酪氨酸烷基酯的摩尔比为2~10：1；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸铵；所述碘化物选自碘化钾或碘化钠；所述反应溶剂I选自N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮中的一种或多种，或其与水的混合物；（2）将化合物Ⅴ与硼氢化钠在反应溶剂II中室温反应1~3h，减压蒸出溶剂，剩余物溶于水，加入乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯相，减压蒸出溶剂得到化合物Ⅳ；所述硼氢化钠与化合物Ⅴ的摩尔比为5~1.5：1；所述反应溶剂II选自四氢呋喃、甲醇中的一种或两种；（3）在缚酸剂存在下，将化合物Ⅳ与R₂‑SO₂Cl在反应溶剂III中室温反应1.5~2.5h，过滤，得到化合物III的溶液；将乙二胺加入到化合物III滤液中，45~75℃下反应2~4h；减压浓缩，浓缩物溶于水中，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相减压蒸干，得到化合物Ⅱ；所述R₂‑SO₂Cl与化合物Ⅳ的摩尔比为5~1：1，乙二胺与化合物Ⅳ的摩尔比为30~5：1；所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸铵；所述反应溶剂III选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；（4）将化合物Ⅱ溶于反应溶剂IV，向溶液中通氯化氢气体， 30~60℃下搅拌反应4~6h；过滤，滤饼晾干，得到S‑1‑(4‑乙氧基苄基)‑3‑氮杂戊烷‑1,5‑二胺三盐酸盐；所述反应溶剂IV选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷之一或组合；所述氯化氢气体与化合物Ⅱ的摩尔比为10~3：1；其中，P为氨基保护基团，选自叔丁氧基羰基（Boc）或苄氧基羰基（Cbz）；R₁选自甲基、乙基、丙基或异丙基；R₂选自甲基、乙基、苯基或对甲基苯基。