タンパク質の化学修飾のためのピクテ−スペングラーライゲーション

摘要

【課題】アルデヒド官能化およびケトン官能化タンパク質は、化学修飾されたバイオ医薬品およびタンパク質系材料の開発のための有望な新規基材である。これらの反応性カルボニル基は、典型的には、置換ヒドラジンやアルコキシアミンのようなα効果求核試薬とコンジュゲートして、それぞれヒドラゾンおよびオキシムを生成する。しかし、生じたＣ＝Ｎリンケージは生理的に関連する条件下で加水分解を受けやすく、それによって生物系における有用性が制限される。【解決手段】ここで、我々は、アルデヒドとトリプタミン求核試薬の古典的ピクテ−スペングラー反応に基づくピクテ−スペングラーライゲーションを導入する。このライゲーションは、アルデヒドとアルコキシアミンの生体直交型反応を利用して、中間体オキシイミニウムイオンを形成し、この中間体は、インドール求核試薬により分子内Ｃ−Ｃ結合形成を経て、加水分解に安定なオキサカルボリン生成物を形成する。反応は、治療用モノクローナル抗体ハーセプチンのアルデヒドタグ化変異体を含む、グリオキサール官能化およびホルミルグリシン官能化タンパク質の、部位特異的化学修飾に利用された。アルデヒドのタンパク質への部位特異的な導入技法と共に、ピクテ−スペングラーライゲーションは、医療および材料用途向けの安定なバイオコンジュゲートを生成するための新しい手段をもたらす。【選択図】図１